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Pourquoi les cellules de Merkel sont-elles innervées par un axone et non par une dendrite ?

Pourquoi les cellules de Merkel sont-elles innervées par un axone et non par une dendrite ?


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Voici deux images de Google. Les neurones afférents reçoivent des informations et les envoient au système nerveux central. L'entrée est reçue par l'extrémité dendritique du neurone et envoyée de manière centrale via des terminaux axonaux gainés de cellules de Schwann. Les terminaisons axonales se synapsent aux motoneurones (muscles et glandes).

Comment est-il possible que les cellules de Merkel, supposées être une cellule sensorielle, se synapsent avec un axone, et non avec une extrémité dendritique ?


Il n'y a rien d'extraordinaire avec la cellule de Merkel, car elle fonctionne de la même manière que les photorécepteurs et les cellules ciliées (voir Lectures complémentaires #1).


Fig. 1. Cellule de Merkel. Source : Galerie à partager.

La cellule de Merkel représentée sur la figure 1 est un neurone récepteur spécialisé. Il n'a pas d'axone. Il s'appuie sur un neurone sensoriel secondaire (un afférent somatosensoriel) sur lequel il se synapse pour diriger le signal tactile vers le cerveau.

Notez que le flux d'informations neuronales va de la dendrite à l'axone. Un axone se termine par une synapse. La cellule de Merkel, qui n'a pas d'axone, présente une synapse directement sur la dendrite du neurone secondaire (voir lecture complémentaire n° 2).

Autres lectures
1. Les axones peuvent-ils agir comme récepteurs ?
2. Quelles sont les fonctions et les différences entre les axones et les dendrites ?
.


Pourquoi les cellules de Merkel sont-elles innervées par un axone et non par une dendrite ? - La biologie

Les cellules de Merkel sont des cellules tactiles qui transduisent le toucher via des canaux Piezo2.

Le complexe cellule-neurite de Merkel contient deux types de cellules réceptrices sensorielles.

Les cellules de Merkel et les neurones interviennent ensemble dans différents aspects des réponses tactiles.

Le complexe cellule-neurite de Merkel est un récepteur tactile unique des vertébrés comprenant deux types cellulaires distincts dans la peau. Sa présence dans les zones cutanées sensibles au toucher a été reconnue il y a plus d'un siècle, mais les fonctions de chaque type de cellule dans la transduction sensorielle ne sont pas claires. Trois études récentes démontrent que les cellules de Merkel sont des cellules mécanosensibles qui fonctionnent en transduction tactile via Piezo2. Une étude conclut que les cellules de Merkel, plutôt que les neurones sensoriels, sont les principaux sites de mécanotransduction, tandis que deux autres études rapportent que les cellules de Merkel et les neurones codent des entrées mécaniques. Ensemble, ces études règlent un débat de longue date sur la question de savoir si les cellules de Merkel sont ou non des cellules mécanosensorielles, et permettent de futures investigations sur la façon dont ces cellules de la peau communiquent avec les neurones.


INTRODUCTION

De nombreuses cellules différenciées ont des réseaux de microtubules hautement polarisés qui jouent probablement un rôle important dans l'établissement de leur architecture et de leur fonction spécialisées. Les neurones sont étonnamment polarisés et semblaient initialement être l'exemple le plus clair de cellules dans lesquelles l'orientation des microtubules constituait la base du transport directionnel et de la polarité cellulaire (Black et Baas, 1989). La plupart des neurones ont un corps cellulaire dans lequel la majeure partie des protéines est synthétisée, des dendrites spécialisées pour recevoir des signaux et des axones spécialisés pour les envoyer. Lorsqu'ils sont examinés, les microtubules dans les dendrites des vertébrés ont une orientation mixte et dans les axones, ils ont une orientation uniforme avec toutes les extrémités plus distales du corps cellulaire. Ainsi, le modèle le plus simple pour le transport sélectif du corps cellulaire aux dendrites est l'utilisation d'un moteur dirigé vers l'extrémité négative. Cependant, les modèles actuels de transport dans les dendrites reposent sur des moteurs plus orientés vers l'extrémité (Setou et al., 2004 Hirokawa et Takemura, 2005 Kennedy et Ehlers, 2006 Levy et Holzbaur, 2006). Ces modèles soulèvent la question : les microtubules à extrémité négative sont-ils importants pour le transport directionnel ou la polarité neuronale ?

L'orientation des microtubules axonaux a été examinée dans une variété de neurones, tous avec le même résultat : >95% des extrémités positives sont orientées loin du corps cellulaire (extrémité positive). Des études originales sur l'orientation des microtubules axonaux reposaient sur la décoration des microtubules avec de la tubuline exogène, qui forme des crochets incurvés sur les côtés des microtubules existants, et l'analyse par microscopie électronique. La direction de la courbure du crochet indique la polarité des microtubules. Cette méthode a été utilisée pour déterminer l'orientation des microtubules axonaux dans de nombreux types différents de neurones vertébrés (Burton et Paige, 1981 Heidemann et al., 1981 Baas et al., 1987, 1988 Troutt et Burnside, 1988). Plus récemment, la direction du mouvement des protéines qui se lient aux extrémités et aux microtubules en croissance a été utilisée pour analyser l'orientation des microtubules axonaux dans des neurones hippocampiques et de Purkinje de souris en culture (Stepanova et al., 2003) et cultivé Aplysie neurones (Erez et al., 2007). En utilisant les deux tests, dans les neurones sensoriels et centraux, dans des organismes allant de l'invertébré Aplysie pour les mammifères, >95% des microtubules axonaux se sont avérés être à extrémité positive. De plus, la microscopie de deuxième génération harmonique a confirmé que les microtubules axonaux in vivo et in vitro ont une orientation uniforme des microtubules (Dombeck et al., 2003). L'orientation uniforme des microtubules à l'extrémité supérieure semble donc être une signature universelle et conservée au cours de l'évolution des axones.

De même, l'orientation mixte des microtubules a été considérée comme une signature des dendrites (Alberts et al., 2002). Cependant, les dendrites sont généralement beaucoup plus difficiles à étudier, et leur organisation microtubulaire a été beaucoup moins étudiée que celle des axones. La méthode du crochet a été utilisée pour analyser l'orientation des microtubules dendritiques dans un type de neurone à dendrites ramifiées in vivo : les cellules mitrales de grenouille, qui sont des interneurones. Dans ces dendrites, des nombres approximativement égaux de microtubules avaient des extrémités plus et moins distales par rapport au corps cellulaire sur toute la longueur de la dendrite (Burton, 1988). Le marquage des crochets et la dynamique des microtubules et des protéines de liaison terminale ont été utilisés pour analyser l'orientation des microtubules dans les dendrites d'interneurones de rongeurs en culture. Dans les dendrites proximales, les deux méthodes ont montré une orientation mixte des microtubules, avec des nombres à peu près égaux pointant dans chaque direction. Près des cônes de croissance des dendrites, la plupart des microtubules avaient des extrémités plus (Baas et al., 1988 Stepanova et al., 2003). Ainsi, le modèle prédominant d'orientation des microtubules dans les neurones des vertébrés est mélangé dans les dendrites proximales et dans les dendrites distales (figure 1).

Figure 1. Orientation connue des microtubules chez les vertébrés et Drosophile da neurones, et des scénarios possibles pour l'arrangement des microtubules dans les dendrites des mouches. (A) Dans les cellules mitrales de grenouilles et les interneurones de rongeurs en culture, les microtubules des dendrites ont une orientation mixte, alors que dans Drosophile Les neurones da ∼ 95% ont des extrémités négatives distales par rapport au corps cellulaire sur la base de la dynamique EB1-GFP. Dans tous les neurones examinés, les microtubules à extrémité positive prédominent dans les axones. (B) L'incapacité à trouver une population significative de microtubules à extrémité positive dans les dendrites des neurones da peut s'expliquer par plusieurs explications. 1) La disposition des microtubules dans les dendrites sensorielles pourrait être différente de celle des dendrites interneurones. 2) L'analyse de l'orientation des microtubules par la dynamique EB1-GFP aurait pu manquer une population significative de microtubules stables plus-fin. 3) Les microtubules à extrémité négative pourraient prédominer dans tous Drosophile neurones.

Les dendrites contiennent des organites et des protéines, notamment le réticulum endoplasmique rugueux, le complexe de Golgi et des récepteurs de neurotransmetteurs, qui sont rares dans les axones (Craig et Banker, 1994). Un moyen simple de générer cette asymétrie serait de transporter sélectivement des protéines et des organites dans les dendrites avec un moteur dirigé vers l'extrémité négative, car les microtubules à l'extrémité négative ne sont présents que dans les dendrites (Black et Baas, 1989). Le transport sélectif de plusieurs types de vésicules du corps cellulaire vers les dendrites a déjà été observé (Burack et al., 2000 Rosales et al., 2005). Les dendrites perdent également leur forme dendritique et leurs organites lorsque les microtubules à extrémité négative sont réduits (Yu et al., 2000). Cependant, le rôle des microtubules à extrémité négative dans le transport sélectif dans les dendrites a été remis en question pour plusieurs raisons. Premièrement, la plupart des organites peuvent se déplacer dans les deux sens et semblent donc être associés à des moteurs à direction positive et négative (Welte, 2004). Deuxièmement, les neurones cultivés ont une région à leur extrémité dans laquelle les microtubules à extrémité négative sont rares (Baas et al., 1988). Troisièmement, des kinésines dirigées vers l'extrémité positive ont été trouvées en association avec des récepteurs de neurotransmetteurs (Setou et al., 2000, 2002). Ainsi, les modèles actuels de transport directionnel dans les dendrites reposent sur un ciblage spécifique des kinésines ou des paires kinésine-cargo vers les microtubules dendritiques terminaux (Setou et al., 2004 Hirokawa et Takemura, 2005 Kennedy et Ehlers, 2006 Levy et Holzbaur, 2006), et le rôle des microtubules à extrémité négative dans le transport polarisé et la polarité neuronale n'est pas clair.

Cependant, une analyse récente de l'orientation des microtubules dans les Drosophile les neurones sensoriels ont soulevé la possibilité que les microtubules à extrémité négative puissent en fait être le composant le plus important du cytosquelette des microtubules dendritiques. En utilisant la dynamique de la protéine fluorescente verte EB1 (GFP) pour déduire l'orientation des microtubules, >95% des microtubules dans les dendrites de l'arborisation dendritique (da) se sont avérés avoir des extrémités négatives distales par rapport au corps cellulaire (Rolls et al., 2007). Plusieurs explications possibles existent pour la différence entre ces résultats et ceux des neurones des vertébrés : 1) les dendrites des neurones sensoriels (examinés chez les mouches) ont des arrangements de microtubules différents de ceux des interneurones (examinés chez les vertébrés) 2) La dynamique EB1-GFP a révélé l'orientation d'un un sous-ensemble spécial de microtubules et des microtubules stables à extrémité positive sont présents dans Drosophile dendrites ou 3) tous Drosophile les dendrites ont pour la plupart des microtubules à extrémité négative (figure 1).

Pour faire la distinction entre ces possibilités, nous avons utilisé la dynamique EB1-GFP pour générer une carte complète de l'orientation des microtubules dans toutes les grandes classes de Drosophile neurones : neurones sensoriels, interneurones et motoneurones. Nous avons constaté que les microtubules à extrémité négative prédominent dans les dendrites des trois types de neurones, et nous proposons que les microtubules à extrémité négative sont une signature conservée des dendrites. Notre carte d'orientation des microtubules fait des prédictions très spécifiques sur la disposition des pistes de microtubules aux points de branchement des dendrites : que les microtubules passent entre le corps cellulaire et les dendrites, mais pas d'une dendrite à l'autre. Pour tester l'exhaustivité de notre carte, nous avons analysé la disposition des microtubules stables et les chemins empruntés par les endosomes aux points de branchement des dendrites. Les résultats des deux méthodes concordaient avec les prédictions de la carte basées sur la dynamique EB1-GFP, et ils étaient incompatibles avec un ensemble de microtubules stables à extrémité positive dans les dendrites.

Un test encore plus frappant de notre carte des microtubules a été offert par les neurones unipolaires. Notre carte des microtubules prédit qu'il n'y a pas de pistes continues pour le transport de marchandises entre le corps cellulaire et les dendrites des neurones unipolaires. Nous avons confirmé cette prédiction en suivant les endosomes dans les neurones unipolaires. L'absence de route directe entre le corps cellulaire et les dendrites n'a de sens que dans le contexte de notre carte des microtubules.


Qu'est-ce qu'Efferent ?

Les neurones efférents (également appelés neurones moteurs) peuvent être trouvés à l'intérieur du système nerveux central (dans la matière grise de la moelle épinière et de la moelle allongée), et ils sont chargés de recevoir des informations du système nerveux central et de transmettre l'influx nerveux à la périphérie de le corps comme les muscles, les glandes, etc.

Figure 02 : Neurone efférent

Le corps cellulaire du motoneurone a une forme satellite. De plus, il a un long axone et plusieurs dendrites plus courtes. De plus, l'axone forme une jonction neuromusculaire avec les effecteurs. Par conséquent, l'impulsion entre par les dendrites et la quitte par l'axone unique jusqu'à l'autre extrémité.


Contrôle neuronal et coordination QCM

  • une. Hypothalamus
  • b. Couche interne du cerveau
  • c. Médulle allongée
  • ré. Amygdaline et hippocampe

La partie du cerveau qui se connecte à la moelle épinière est :

  • une. Cerveau
  • b. mésencéphale
  • c. Cervelet
  • ré. Rien

La partie du cerveau liée au traitement des connaissances et de la pensée est :

  • une. Cerveau
  • b. mésencéphale
  • c. Cervelet
  • ré. Rien

Quelle partie du cerveau contrôle la fréquence respiratoire et le réflexe cardiovasculaire ?

  • une. mésencéphale
  • b. Pons
  • c. Cervelet
  • ré. Cerveau

La partie du cerveau qui contrôle la mémoire est :

  • une. Amygdaline
  • b. Hippocampe
  • c. Néo-cortex
  • ré. Tous les trois

Quelle partie du cerveau contrôle les signaux chimiques dans le corps ?

  • une. mésencéphale
  • b. Hypothalamus
  • c. Cerveau
  • ré. Cervelet

Quelle partie du cerveau parmi ces options n'est pas associée à l'action réflexe ?

  • une. Moelle épinière
  • b. Neurone afférent
  • c. Neurone efférent
  • ré. Médulle allongée

Lequel des éléments suivants n'est pas un récepteur sensoriel ?

  • une. Récepteur gustatif
  • b. Bulbe olfactif
  • c. corpuscules de Pacini
  • ré. Ganglion de la racine dorsale

Le récepteur qui détecte la couleur est

  • une. Tiges
  • b. Cônes
  • c. Les deux
  • ré. Rien

Combien de types de cellules coniques y a-t-il dans l'œil ?

  • une. Une
  • b. Deux
  • c. Trois.
  • ré. Quatre

Le lieu d'acuité visuelle la plus élevée est :

  • une. Angle mort
  • b. Macula Lutea
  • c. Fovea centralis
  • ré. Rien

L'humour vitreux est présent entre quelles deux parties de l'œil ?

  • une. La rétine et le cristallin
  • b. Le cristallin et la rétine
  • c. Les deux
  • ré. Rien

La carence de quelle vitamine cause la cécité nocturne ?

  • une. UNE
  • b. B
  • c. E
  • ré. K

L'incapacité du muscle de l'iris à ajuster le cristallin

  • une. myopie
  • b. Presbytie
  • c. Les deux
  • ré. Rien

Corpora quadrigemina du processus cérébral?

  • une. Signaux auditifs
  • b. Signaux visuels
  • c. Sentir
  • ré. Rien

Le plus petit os du corps est :

  • une. Marteau
  • b. enclume
  • c. étrier
  • ré. Rayon

La fonction principale de l'oreille interne est de :

  • une. Écouter
  • b. Équilibre
  • c. Détection chimique
  • ré. Rien

Quel récepteur est sensible aux signaux auditifs ?

  • une. Membrane Reissner’s
  • b. Organe de corti
  • c. Crista et macula
  • ré. Rien

Quelle glande est innervée par les signaux nerveux de l'hypothalamus ?

  • une. Pituitaire
  • b. Thyroïde
  • c. Parathyroïde
  • ré. Pancréas

Lequel d'entre eux n'est pas un os de l'oreille (osselet) ?

  • une. étrier
  • b. Enclume
  • c. Marteau
  • ré. Otolithe

Lequel d'entre eux ne fait pas partie de l'appareil vestibulaire

  • une. Canaux semi-circulaires
  • b. Macule
  • c. Limaçon
  • ré. b et c

Contrôle neuronal et coordination QCM/question objective Chapitre 21 Biologie


Discussion

Nos résultats ont fourni un modèle concret pour le développement des dendrites PVD. Alors que les branches 3° sont instruites par les bandes sublatérales de SAX-7, les branches 4° ont été précisément guidées par les bandes circonférentielles de SAX-7 sur la membrane hypodermique sous les cellules musculaires. La co-localisation précise entre les bandes SAX-7 et les branches PVD 4° et l'absence totale de branches 4° dans le sax-7, mnr-1 ou dma-1 les mutants démontrent que les bandes SAX-7 pré-structurées ont instruit le développement de dendrites PVD. Conformément à nos découvertes précédentes, le signal SAX-7 est détecté par le récepteur PVD DMA-1. Cette reconnaissance nécessite également le co-ligand MNR-1 sur les cellules hypodermiques. Étant donné que le DMA-1 est spécifiquement exprimé dans les neurones PVD, mais pas dans de nombreux autres neurones qui étendent les neurites le long des cellules hypodermiques, seul le PVD développe des branches exubérantes.

Ici, nous avons fourni une explication satisfaisante de la façon dont les rayures SAX-7 sont localisées dans des parties spécifiques des cellules hypodermiques avec un motif distinct. Notre analyse génétique démontre que l'UNC-52/Perlecan est important pour la structuration des rayures SAX-7 et de la dendrite PVD. Dans unc-52 mutants, les bandes SAX-7 et les branches PVD 4° étaient désorganisées. Fait intéressant, les branches PVD 4° désorganisées suivaient toujours les rayures SAX-7 perturbées, suggérant fortement que les motifs SAX-7 dictent la morphologie des dendrites PVD. L'UNC-52 n'est détecté que dans la membrane basale associée aux cellules musculaires et il est concentré sous les corps denses musculaires (DB) et les lignes M sous les muscles de la paroi corporelle (Francis et Waterston, 1991 Mullen et al., 1999 Rogalski et al. , 1993). Cela explique pourquoi les branches PVD 4° ne se développent que sous les cellules musculaires, mais pas à des emplacements plus médians.

UNC-52 joue des fonctions essentielles pour relier la structure du sarcomère dans le muscle à des hémi-desmosomes subcellulaires spécifiques dans les cellules hypodermiques. Au niveau de la membrane plasmique musculaire, l'UNC-52 se lie aux corps denses et aux lignes M par l'intermédiaire de complexes d'intégrines. Au niveau de la membrane cellulaire hypodermique, UNC-52 est important pour la structuration du LET-805 et des hémi-desmosomes, organites fibreux (FO) (Cox et Hardin, 2004 Francis et Waterston, 1991). Nos analyses d'épistasie génétique ont démontré une hiérarchie développementale. UNC-52 est essentiel pour la localisation subcellulaire de l'hémi-desmosome, y compris le filament intermédiaire MUA-6. MUA-6 modèle à son tour SAX-7, probablement par l'interaction avec le domaine cytosolique de SAX-7. SAX-7 utilise son domaine extracellulaire, ainsi que MNR-1 pour attirer la croissance et la stabilisation des dendrites PVD en se liant à DMA-1. Ce modèle met en évidence l'importance des interactions cellule-cellule dans la morphogenèse des neurones. Dans Drosophile l'interaction intégrine-laminine des neurones de l'arborisation dendritique de classe IV (da) attache les dendrites à l'ECM (Han et al., 2012 Kim et al., 2012). La perturbation de telles interactions provoque l'encastrement de la dendrite dans l'épiderme. Dans une autre étude connexe, Yasunaga et al., ont montré que la dégradation des composants de la membrane basale par Mmp2 est nécessaire pour remodeler la dendrite au cours du développement de Drosophile (Yasunaga et al., 2010). De même, les HSPG chez le poisson zèbre jouent un rôle important en guidant les axones périphériques pour innerver la peau (Wang et al., 2012), suggérant un mécanisme conservé au cours de l'évolution de la structuration des neurites périphériques par les molécules d'ECM.

La PVD est postulée pour fonctionner comme un propriocepteur, détectant et contrôlant la posture du corps, sur la base de la posture anormale causée par l'ablation de la PVD (Albeg et al., 2011). Notre hypothèse démontre non seulement le mécanisme du développement des dendrites PVD 4° par le biais d'indices dérivés du muscle, mais illustre également l'association étroite entre le sarcomère et les dendrites PVD. En outre, il convient de noter que l'hémi-desmosome comme l'organite fibreuse est censé agir comme des structures de type tendon qui transmettent la tension de contraction musculaire à la cuticule. Ainsi, ce programme de développement utilise l'UNC-52/Perlecan et le SAX-7 pour regrouper les jonctions cellulaires transmettant la tension avec une dendrite sensorielle proprioceptive.

Le récepteur proprioceptif des mammifères le mieux compris est le fuseau musculaire. Semblable au complexe hypodermique-muscle-dendrite dans la PVD, le fuseau musculaire contient les cellules de la gaine, les fibres musculaires spécialisées et les terminaisons nerveuses. Les terminaisons nerveuses sensorielles s'enroulent autour des cellules musculaires sur plusieurs tours avec des tours régulièrement espacés. Remarquablement, chez les vers et les mammifères, les nerfs sensoriels sont orientés perpendiculairement à l'axe longitudinal des sarcomères, une configuration qui pourrait maximiser les effets d'étirement du muscle sur le nerf (Cheret et al., 2013). De futures études sont nécessaires pour tester si les interactions cellulaires et moléculaires que nous avons décrites ici jouent un rôle similaire dans la structuration des fuseaux musculaires.


DISCUSSION

Les alligatoridés ont un réseau dense de récepteurs sensoriels (ISO) s'étendant autour de la bouche et des régions crâniennes (4200 ± 94 ISO dans UNE.mississippiensis) alors que les crocodylides ont des ISO répartis sur presque toutes les écailles de la surface du corps (6 200 ± 389 ISO) ainsi que sur la tête (2 900 ± 134 ISO dans C. niloticus). Depuis les premiers rapports d'ISO (Maurer, 1895 von Wettstein, 1937) et leur utilisation dans l'identification dichotomique des peaux de crocodiliens (King et Brazaitis, 1971), leur fonction est restée un sujet de spéculation. Bien que des études morphologiques détaillées entreprises en Caïman récepteurs (von Düring, 1973 von Düring, 1974 von Düring et Miller, 1979) ont fortement suggéré un rôle mécanosensoriel pour les ISO, la caractérisation physiologique de leur fonction a été limitée aux récepteurs trijumaux d'une seule espèce (A. mississippiensis) (Soares, 2002). Études anatomiques des ISO post-crâniennes de crocodylide de Crocodylus porosus se sont concentrés sur un rôle potentiel des organes en tant qu'osmorécepteurs (Jackson et Brooks, 2007 Jackson et al., 1996). Cette hypothèse repose en partie sur des modèles d'aplatissement mécanique des ISO sous pression osmotique dans un environnement d'eau salée et sur des expériences mesurant la masse d'eau consommée par les crocodiles estuariens. Cela a conduit à l'hypothèse que les ISO sont les premiers osmorécepteurs tégumentaires identifiés chez les vertébrés (Jackson et Brooks, 2007). D'autres chercheurs ont proposé que les ISO pourraient fonctionner comme des magnétorécepteurs (Rodda, 1984) ou des électrorécepteurs (Bullock, 1999).

Préparation d'enregistrement électrophysiologique telle qu'utilisée dans les enregistrements corporels. Dans ce cas, les réponses unitaires du membre postérieur ont été enregistrées à partir du nerf saphène. Une fois les unités identifiées mécaniquement, le champ récepteur a été immergé dans des solutions hyperosmotiques pour surveiller l'activité. Aucune activité liée à l'immersion dans la solution d'eau salée n'a été détectée.

Préparation d'enregistrement électrophysiologique telle qu'utilisée dans les enregistrements corporels. Dans ce cas, les réponses unitaires du membre postérieur ont été enregistrées à partir du nerf saphène. Une fois les unités identifiées mécaniquement, le champ récepteur a été immergé dans des solutions hyperosmotiques pour surveiller l'activité. Aucune activité liée à l'immersion dans la solution d'eau salée n'a été détectée.

Structure des ISO

Les ISO semblent partager de nombreuses similitudes structurelles avec les mécanorécepteurs connus. Ceux-ci incluent les organes récepteurs à tige de poussée répartis dans le museau des monotrèmes (Andres et von Düring, 1984 Andres et al., 1991) et les organes d'Eimer trouvés sur la peau glabre du rhinarium des taupes (Catania, 1995). De nombreux « Tastflecken » (« points de contact ») trouvés sur les petites verrues des crapauds bufonidés et des espèces ranides de grenouilles ont également été identifiés (Lindblom, 1963 Ogawa et al., 1981). Des corpuscules céphaliques cutanés avec des centres saillants apparaissent chez certains serpents colubridés (Jackson, 1971 Jackson et Doetsch, 1977). Les corpuscules de Herbst et de Grandry comprennent les organes tactiles de l'extrémité du bec trouvés chez les canards (Berkhoudt, 1979 Gottschaldt et Lausmann, 1974). Dans tous ces cas, le récepteur apparaît sous la forme d'une structure lisse en forme de dôme avec un sommet adapté à la transduction de la déviation vers une série d'afférences spécialisées.

Dans les ISO de crocodiliens juvéniles, le dôme externe kératinisé avait généralement un diamètre de 0,5 mm ou moins pour ceux répartis sur les mâchoires, tandis que des ISO plus grands (1,2 mm) ont été trouvés sur les écailles du corps des crocodylides. Malgré cette différence de taille, les deux populations d'ISO semblaient remarquablement similaires en termes de composition interne. La couche cornée est mince sur l'organe (5 m), permettant vraisemblablement une gamme de mouvements pour comprimer la structure. Cette couche de trois à cinq cellules β-kératiniques (Alibardi, 2011) fonctionne à la fois dans l'intégrité structurelle de l'ISO et agit comme un échafaudage pour la plus apicale des terminaisons nerveuses fines. Dans les sections transversales, des mélanocytes hautement ramifiés peuvent être observés dans les couches kératinisées et les couches de collagène sous-jacentes et confèrent la pigmentation distinctive observée dans la plupart des corps ISO. Un certain nombre de mécanorécepteurs sont apparents dans les ISO sectionnés. Ces mécanorécepteurs peuvent être classés en grandes catégories sur la base de leur morphologie et de leur distribution, comme décrit par von Düring et Miller (von Düring et Miller, 1979). Ces distinctions sont les suivantes : (1) récepteurs de l'épiderme, (2) récepteurs du tissu conjonctif avec élaborations cellulaires de Schwann ou myélinisation, (3) récepteurs du tissu conjonctif dépourvus de cellules de Schwann et (4) complexes neurites cellulaires de Merkel. Parmi les spécialisations tactiles du premier groupe, les crocodiliens, ainsi que les reptiles en général (Landmann et Villiger, 1975 von Düring, 1973), sont remarquables pour avoir des expansions des terminaisons réceptrices, par rapport aux terminaisons nerveuses libres plus fines et effilées trouvées dans la plupart des autres vertébrés (Fig. 4B). La colonne dermique de Merkel, similaire au complexe épidermique de neurite de Merkel omniprésent, a traditionnellement été interprétée comme s'adaptant lentement chez d'autres espèces. Ces colonnes ont été isolées dans des régions sous chaque ISO alors que des cellules de Merkel similaires se trouvent ubiquitairement à travers la surface du corps épidermique chez les poissons (Lane et Whitear, 1977), les amphibiens (Nafstad et Baker, 1973), les oiseaux (Nafstad, 1971) et les mammifères (Halata , 1970 Munger, 1965). Les corpuscules lamellaires, comparables aux structures paciniformes des mammifères (Pease et Quilliam, 1957), ont été caractérisés comme s'adaptant rapidement (Andres et von Düring, 1973 Iggo et Muir, 1969 von Düring et Miller, 1979). En effet, des afférences à adaptation rapide et à adaptation lente ont été observées dans nos données physiologiques.

Réponses comportementales des crocodiliens suite à une perturbation de la surface de l'eau. (A) Images individuelles d'une séquence de film enregistrée sous éclairage infrarouge et présentation de bruit blanc pour bloquer l'audition en tant que mineur A. mississippiensis s'oriente vers une onde de surface générée par une petite pastille alimentaire (flèches blanches). (B) Schéma des mouvements d'orientation présentés dans A. À partir de l'emplacement initial de l'animal, un mouvement latéral de la tête de balayage est répété jusqu'à ce que la tête entre en contact tactile avec la pastille flottante et qu'elle soit rapidement capturée. Barre d'échelle, 10 cm.

Réponses comportementales des crocodiliens suite à une perturbation de la surface de l'eau. (A) Images individuelles d'une séquence de film enregistrée sous éclairage infrarouge et présentation de bruit blanc pour bloquer l'audition en tant que mineur A. mississippiensis s'oriente vers une onde de surface générée par une petite pastille alimentaire (flèches blanches). (B) Schéma des mouvements d'orientation présentés dans A. À partir de l'emplacement initial de l'animal, un mouvement latéral de la tête de balayage est répété jusqu'à ce que la tête entre en contact tactile avec la pastille flottante et qu'elle soit rapidement capturée. Barre d'échelle, 10 cm.

L'association étroite entre les terminaisons discoïdes et les cellules épidermiques de soutien du stratum corneum et du lucidum a déjà été observée dans les écailles des reptiles (von Düring et Miller, 1979) et dans la peau glabre des mammifères (Munger et Ide, 1988), et cette relation est également est valable pour les ISO crocodiliens des régions céphalique et corporelle. Soulignant l'association intime avec les terminaisons nerveuses libres, le marqueur lipophile fluorescent (DiI) appliqué aux faisceaux de fibres myélinisées du nerf maxillaire a souvent marqué les couches épidermiques kératinisées directement sur l'ISO tout en restant absent des régions écaillées adjacentes.

Plusieurs caractéristiques du système trijumeau des crocodiliens se sont démarquées lors de l'examen de l'innervation du crâne. Premièrement, il y avait une densité exceptionnelle de fibres nerveuses alimentant la peau du visage et un vaste réseau de faisceaux nerveux ramifiés juste en dessous de l'épiderme. Tout au long du derme, des groupes gainés d'afférences myélinisées se projetaient sur toute la longueur rostro-caudale et vers l'extérieur vers l'épiderme, comme on le voit dans les spécimens de Soudan Black B nettoyés. Les faisceaux ont émergé à travers les petits foramens du maxillaire et du dentaire. Cette organisation rappelle les organes terminaux mécanosensoriels trouvés dans les foramens des marges antérieures du bec des oiseaux aquatiques avec des organes de pointe du bec (Cunningham et al., 2010) et met en évidence la phylogénie archosaurienne partagée entre les crocodiliens et les oiseaux (Hedges et Poling, 1999). Il semble probable qu'en ayant la majorité des nerfs maxillaires et mandibulaires protégés dans l'os, les crocodiliens sont protégés contre de nombreuses blessures potentielles qui pourraient être rencontrées lors de l'alimentation en commun, tout en maintenant une surface cutanée extrêmement sensible. passant par les fibres traversant les foramens.

Les afférences du trijumeau et leur organisation

Une grande proportion des neurones du ganglion trijumeau a répondu à la stimulation des zones les plus densément couvertes par les ISO à proximité des points rostrales du prémaxillaire et de la mandibule et entourant les dents. De plus, de nombreux afférences ont répondu à un contact très léger avec les dents, soulignant les précédentes investigations ultrastructurales des terminaisons nerveuses sensorielles dans le ligament dentaire et les tissus d'attache dans Crocodilus caïman (Berkovitz et Sloan, 1979 Tadokoro et al., 1998). En général, les champs récepteurs les plus petits ont été trouvés rostrale sur les mâchoires supérieure et inférieure et près des dents. Ce schéma global de petite taille de champ récepteur et de « surreprésentation » correspondante dans le ganglion rappelle le grossissement cortical des surfaces cutanées importantes sur le plan comportemental observé chez les mammifères (Krubitzer, 2007 Sur et al., 1980). Pour de nombreuses espèces, les surfaces cutanées les plus importantes utilisées pour explorer les objets sont densément innervées par des afférences avec les plus petits champs récepteurs, et les surfaces cutanées ont des représentations correspondantes dans le système nerveux central. Des exemples de surfaces cutanées fonctionnellement significatives avec par conséquent de grandes représentations du système nerveux comprennent le membre antérieur du raton laveur (Welker et Seidenstein, 1959), la surface du bec de l'ornithorynque (Pettigrew, 1999) et les lèvres et la langue des humains (Penfield et Boldrey, 1937 ). Le modèle global trouvé pour les crocodiliens, qui ont la plus forte densité d'ISO et les plus petits champs récepteurs autour des dents, fournit un indice important sur la fonction ISO. Nous suggérons que les ISO jouent un rôle clé non seulement dans la capture des proies en fonction des mouvements de l'eau (Soares, 2002) et du contact, mais aussi en discriminant les objets qui ont été saisis dans les mâchoires et en guidant la manipulation des proies une fois qu'elles ont été sécurisées. Cette interprétation est cohérente avec d'autres découvertes récentes chez les vertébrés qui ont révélé de très grandes représentations corticales de la dentition et des structures buccales qui n'avaient pas été appréciées auparavant (Jain et al., 2001 Kaas et al., 2006 Remple et al., 2003).

Dans le ganglion, les neurones qui répondaient à la tête rostrale étaient généralement situés ventrolatéralement tandis que les neurones répondant à la stimulation des régions caudales des mâchoires étaient positionnés de manière dorsomédiale. Comme on pouvait s'y attendre, les réponses à la stimulation du prémaxillaire, du maxillaire et du quadratojugal de la mâchoire supérieure ont été enregistrées à partir des régions antérieures du ganglion, à proximité de l'entrée du nerf maxillaire dans le ganglion, et des zones sensibles à la stimulation de les dentaires ont été enregistrés dans les régions postérieures, près de la division du nerf mandibulaire du ganglion. La topographie dérivée électrophysiologiquement du ganglion trijumeau du crocodilien était cohérente avec les représentations maxillaires dans le lobe maxillo-mandibulaire comme documentées dans les études de traceur de peroxydase de raifort sur des poussins nouveau-nés (Noden, 1980).

Chez les crocodiles du Nil et les alligators, les champs récepteurs, certains aussi petits que la surface d'un seul ISO, étaient sensibles aux seuils d'indentation produits par les filaments de von Frey les plus fins correspondant à une force de 0,078 mN. Ces mesures représentent des sensibilités plus aiguës que celles du bout des doigts des primates (Johansson et al., 1980) – des surfaces cutanées largement appréciées pour leur sensibilité (Darrian-Smith, 1984 Kaas, 2004). De même, les réponses tactiles ont été provoquées par des déplacements mécaniques aussi petits que 3,9 m – un seuil d'indentation inférieur à celui trouvé pour la main humaine (Johansson, 1978). Ces résultats sont la preuve de la sensibilité extrême et surprenante du visage du crocodilien et peuvent représenter une exigence pour la détection de perturbations subtiles de l'eau (Soares, 2002) en plus de la discrimination des différents objets et proies.

Des réponses de type RA, SA I et SA II ont également été identifiées dans des enregistrements de la surface d'ISO trijumeau simples d'alligators, conformément à la diversité des mécanorécepteurs et des organes terminaux afférents trouvés dans chaque récepteur. Une étude électrophysiologique antérieure du nerf plantaire d'alligators et de caïmans, qui manque d'ISO sur le corps, a également trouvé des afférences RA, SA I et SA II sur les membres postérieurs (Kenton et al., 1971). However, in this preceding study, the finest indentation forces found for these cutaneous regions lacking ISOs (as is the case in alligatorid limbs) were more than six times greater than the median indentation forces for responses from the ISO covered areas (0.08 mN) in this report, suggesting that the organs provide a considerable increase in sensitivity. ISOs therefore seem to be structures that impart great sensitivity to an otherwise armored and shielded body surface.

Analysis of 14 RA responses collected for stimulus frequencies up to 350 Hz indicated that the lowest indentation thresholds were found at 20–30 Hz within the 5–150 Hz range. Larger displacement distances were necessary to elicit 1:1 entrained responses of the afferent to frequencies both below and above the 20–30 Hz window. The 20 Hz vibration stimulus has been noted as one of the optimal frequencies to induce orientation behaviors towards water surface disturbance in Notonecta glauca – a predatory aquatic insect that localizes and orients towards prey-borne surface waves transmitted passant par mechanoreceptive tarsal scolopoidal organs and abdominal sensory hairs (Lang, 1980 Weise, 1974). Thus the tuning of afferents to this frequency in crocodilians is consistent with prior behavioral observations of juvenile alligators orienting towards water surface ripples (Soares, 2002). In addition, responses from SA (both types I and II) and RA units often extended beyond 200 and 300 Hz and were elicited by 40–80 μm displacements, suggesting that relatively higher-frequency vibrations can also be readily transduced by ISOs.

Spinal nerve afferents

As one of the goals of this project was to collect physiological data regarding sensory function of post-cranial ISOs in crocodiles, it was necessary to record from spinal nerves innervating the integumentary surface. Although still responding to forces of 13.725 mN and finer, afferents from the body were not as sensitive as those distributed across cephalic regions in either crocodiles or alligators. Discrete single units across the limbs were typically large except for those found in distal regions of certain digits (IV and V on the forelimb and IV on the hindlimb). There also appeared to be sensitive regions, responding to indentation forces of 0.392 and 0.686 mN, on the webbing present between digits III and IV on the forelimb. These results are consistent with the concept of the ISOs being discrete tactile receptor units as they are present on some of the smallest scales of the body perhaps the increased receptor density per unit area imparts a greater degree of acuity. This idea is supported by the notion that the digits IV and V of the forelimb, which are notably more slender and do not have the claws found on the other digits, might be adapted to detecting somatosensory cues when the animal is floating in the water (Vliet and Groves, 2010). When foraging for fish, Caiman yacare partially open their mouths and fully extend their forelimbs, adopting a ‘cross posture’, and indeed, fish have been observed nipping at the caiman's digits (Olmos and Sazima, 1990), suggesting that tactile information from the digits could mediate predatory behaviors.

Another motivation for physiological investigation of the integument comes from Jackson's intriguing series of experiments into the potential osmoreceptive capabilities of post-cranial ISOs of crocodiles (Jackson and Brooks, 2007 Jackson et al., 1996). However, in recording directly from the afferents innervating ISO-covered body surfaces in Nile crocodiles, no single- or multi-unit responses attributable to exposure to hyperosmotic solutions were observed. The results were similar to those from alligators that were used as an experimental control without body ISOs. Finally, no responses were detected in response to electrical stimuli (Scheich et al., 1986), suggesting that ISOs play no role in electric field detection, and by extension, that crocodilians do not have electroreception.

We suggest that the crocodilian ISOs function as part of an elaborate mechanosensory system and are adaptive to a number of aquatic behaviors. When filmed under 940 nm IR illumination, both crocodiles and alligators readily struck at and captured fish (supplementary material Movie 1, clip 1) and occasionally oriented towards minute water surface disturbances, similar to the results reported by Soares (Soares, 2002). Beyond providing positional cues to the source of the stimuli, the ISOs are densely distributed throughout the upper palate and areas adjacent to the teeth within the oral cavity – a location unlikely to receive and transduce the pressure from expanding surface waves. Disjunct regions of greater receptor density were observed near the eye and nares, similar to supraorbital and rhinal microvibrissae areas found in mammals relying on trigeminally mediated tactile discrimination (Brecht, 2007 Ling, 1966 Lyne, 1959). When actively foraging, crocodilians open their mouths and move so as to sweep the arrays of cranial ISOs across the surface and underwater, rapidly capturing and securing objects that make contact with their heads, and releasing any non-edible matter, indicating that it is likely that they can discriminate between multiple different materials using tactile cues alone. As a testament to these discriminatory abilities, mother crocodilians often manipulate their eggs as they begin hatching, gently cracking away the shell with their teeth (part of a feeding apparatus capable of inflicting crushing bites and dismembering large prey) and allowing the hatchlings to seek protection in her mouth (Hunt, 1987 Pooley and Gans, 1976) – a situation in which blunted tactile acuity would be maladaptive. Although the question remains as to why ISO distribution differs between the alligatorid and crocodylid species, results from recording from the spinal nerves suggest that both species tested are sensitive to low thresholds of force. Some have speculated that ISOs homologous to the post-cranial populations of crocodylids are present far deeper within the integument in alligatorids (Richardson et al., 2002). While crocodilians are certainly capable of accurately ambushing and capturing prey by relying on their acute visual systems (Heric and Kruger, 1966 Pritz, 1975) in lighted conditions, even on the darkest nights, prey still face a formidable mechanosensory system if they unexpectedly come into contact with these reptiles.


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Réponse courte
Axonal outputs are coupled to dendrites or other effector tissues, such as muscular fibers or glandular tissue. There are no redundant axonal outputs, or redundant dendritic inputs. There is a tight coupling between the two both during developmental formation of synapses and during the maintenance of the two.

Background
Neurons can have extensive dendritic trees (par exemple., Purkinje cells in the cerebellar cortex, Fig. 1) and also elaborate arborated axon terminals (*e.g., in the neuromuscular junction, Fig. 2).

In the cases shown below, the functions can be defined as simple logical operators, namely integration (Purkinje cell) and amplification (neuromuscular junction). The Purkinje cells receive and integrate input from the brainstem. The motoneurons innervating muscle use multiple axon terminals to target a larger area of the muscle so that stronger, synchronous muscle contractions can be achieved.

The development and maintenance of dendrite-axon connections are tightly coupled (par exemple., Shen & Lowan, 2010). Generally, when either input to the dendrite is diminished (axonal regression), or output of the axon is cancelled (dendritic regression), the plasticity of the neural tissue will lead to degeneration or re-directing of the axon, or regression or re-innervation of the dendrite, respectively (par exemple. Marc et al., 2003).

As regarding to your math be aware axons pouvez branch, axon arborations can target a single dendritic tree, axons can terminate on other tissues, such as glands and muscles (no dendrites there!). In other words, your mathematical example is an oversimplification. Further cells with elaborate dendritic trees as shown in Fig. 1 are common in cortical layers, but are not the norm. The ratios of the cell types have to be taken into account as well.

Lastly, there can be the textbook connections between neurons, namely axo-dendritic connections, but also axo-axonal (Schmitz et al, 2001), dendrodendritic (Shepherd, 2009), and even axosomatic synapses between neurons (Fig. 3).


Fig. 2. Axonal terminals in a neuromuscular junction. source: Farrel (2017)


Fig. 3. Different kinds of synapses. source : Modesto Junior College


DISCUSSION

In this study, we produced electron microscopy image volumes of mouse cerebellum at P3 and P7 and reconstructed climbing fiber branches and their Purkinje cell targets in order to learn more about the changing organization of climbing fiber input to Purkinje cells in the first postnatal week. Our results reveal several features of climbing fiber-Purkinje cell synapse rearrangement. First, single climbing fibers (with branches working in concert) form many additional synapses to focus their innervation onto a subset of their Purkinje targets. Second, single-synapse strengths (measured by PSD area) become more uniform and do not correlate with the overall strength of a climbing fiber-Purkinje cell connection. These two points, combined with our confirmation that synaptic pruning does not occur, lead us to conclude that synapse addition is the primary mode of functional differentiation in the first postnatal week. This structural information is more consistent with electrophysiological evidence of synaptic strengthening in the first postnatal week (Hashimoto and Kano, 2003 Bosman et al., 2008) than results suggesting changes begin in the second week (Scelfo and Strata, 2005). Third, we infer that synapse addition between P3 and P7 involves positive feedback between climbing fibers and Purkinje cells. This feedback appears to be nearly linear in nature and predicts that climbing fibers establish preferences by adding one synapse every 1 to few hours.

We also addressed a challenge that beset our analysis and is present in many other connectomic image volumes, i.e., that practically all axons are incomplete because connectomic volumes are small relative to neuron sizes. We combined information about large-scale climbing fiber morphology (Sugihara, 2005) with our own reconstructions of terminal arbors and their synaptic connectivity to quantify the total number of climbing fibers that innervated the 30 Purkinje cells in our P7 image volume. This information provides important context about climbing fiber-Purkinje cell synapse rearrangement: there appears to be parity between young climbing fibers and Purkinje cells. If detailed synaptic connectivity were not determined for our P7 dataset, a range of other scenarios could seem appropriate. In particular, because each Purkinje cell is innervated by 4 climbing fibers on average (Results), the maximum number of climbing fibers that could have innervated 30 Purkinje cells was

120 (4 distinct axons per cell) and the minimum number is 4 (if the same 4 axons innervated every cell). The actual number of inputs, 30, is exactly what one would expect to find innervating a volume of 30 Purkinje cells in adult cerebellum, because adult climbing fibers innervate Purkinje cells sparsely, rarely innervating more than one cell in a field of 30. More specifically, an adult climbing fiber forms synapses with

10 Purkinje cells out of thousands in a few cerebellar lobules (Sugihara et al., 2001 Fujita and Sugihara, 2013). Climbing fiber branching in development thus appears to be economical: the number of climbing fibers that innervate Purkinje cells in a local region in the first postnatal week is just enough to assure that each axon ends up with a postsynaptic target and that none branched there in vain.

This information, taken together, provides a glimpse at how development translates into structural changes in brain circuitry. It also provides useful constraints on the mechanisms that underlie developmental rewiring in this region of cerebellum.

Finally, although we studied synaptic connectivity from climbing fiber branches onto Purkinje cells, these electron microscopy volumes also contain ample information about all other cell types found in cerebellar cortex, their organelles, and their synaptic connectivity. These image volumes are thus useful resources for investigations of normal cerebellar development in mouse.

Branches of the Same Climbing Fiber Exhibit Similar Synaptic Preferences via a Contact-Mediated Mechanism

Our analysis indicates that groups of climbing fiber branches in the P7 volume had statistically significant similarities in their synaptic connectivity ( Figure 7C ). These similarities were not explained by close fasciculation of those branches. Indeed, each climbing fiber branch appeared to have a completely individual branching pattern (http://bit.ly/bbandrossP7cfgroups). Based on a number of arguments (Results), we think it likely that each such group originates from one climbing fiber. This finding leads to an important implication for the way that preferred Purkinje cells are chosen. Namely, climbing fibers do not establish synaptic preferences with a particular Purkinje cell through specific, directed arborization during the first postnatal week. Rather, they establish large numbers of synapses at sites where they happen to be in contact. In this sense preferences are contact mediated rather than axon growth mediated. This idea is strengthened by the observation that climbing fiber branching is not pronounced in the vicinity of preferred cells compared with other Purkinje cells. Rather, the only evidence of the site of the preferred Purkinje cell is the greater density of synapses per axon length (http://bit.ly/bbandrossP3NGL, P3 http://bit.ly/bbandrossP7NGL, P7). One interpretation of this situation is that between P3 and P7 climbing fibers add synapses along existing branches that are already juxtaposed with a preferred Purkinje cell target.

This finding also illustrates an important point for connectomics datasets in general: namely, it may be possible to regroup broken axon pieces by leveraging their synaptic connectivity, as we have done for the P7 cerebellum dataset. This strategy should allow for more complete axonal reconstructions and therefore more accurate connectivity analysis. This type of connectivity-based inference is only possible with analysis in high-resolution connectomics datasets, in which all synapses formed by branches of an axon can be identified and their distributions across targets can be directly measured.

Functional Differentiation Differs between the Cerebellum and the NMJ

Our observations indicate that in the first postnatal week, climbing fibers develop preferences for certain Purkinje cells as they add synapses ( Figures 7B and ​ and7C). 7C ). Based on the idea that multiple branches originate from the same climbing fiber (Results), there may be hundreds of synapses added by one climbing fiber onto one Purkinje cell between P3 and P7, while other climbing fibers innervating the same Purkinje cell change their synaptic input much more modestly. For example, the branches in group 1 of our preference analysis collectively form 105 synapses onto Purkinje cell 17, their preferred target, but only 4 synapses onto Purkinje cell 1, a non-preferred target. Given the loss of all but one input over the next few weeks and previous electrophysiology work (Hashimoto et al., 2011), it seems likely that the climbing fiber with the large increment in synapses will be the one that remains after synaptic rewiring is complete. Importantly, there was no evidence in our studies of synapse loss in the first postnatal week as strengthening occurred ( Figures 3 and ​ and5), 5 ), although in later weeks massive elimination takes place (Kano et al., 2018).

This sequence of events for climbing fibers contrasts with developmental synapse rearrangement of motor axons at the NMJ, although in both cases postsynaptic targets are initially innervated by multiple axons and end up with a single axonal input. At the NMJ, multiple axons that converge undergo a process of synapse exchange: an axon adds synaptic territory by taking over space that was vacated by a different axon (Walsh and Lichtman, 2003 Gan and Lichtman, 1998 Turney and Lichtman, 2012). Synapse addition and loss are thus inextricably linked, with synapse loss appearing to be required for strengthening of the ultimate surviving input (a pattern also observed elsewhere: Chen and Regehr, 2000 Lichtman, 1980). Our results, however, provide evidence that early synaptic strengthening of climbing fiber inputs is unrelated to synapse removal by other fibers. A classical Hebbian mechanism may underlie the establishment of a dominant input in the cerebellum (Hebb, 1949 Kawamura et al., 2013 Lichtman and Balice-Gordon, 1990).

Persistence of Weak Climbing Fiber Inputs

The persistence of weak climbing fiber inputs despite the emergence of a dominant input during the first postnatal week raises the question of why these neurons would maintain weak connectivity. Physiologically effective climbing fibers in an adult establish many hundreds of synapses on a target cell, so it is unlikely that climbing fibers forming only a few synapses have functional significance. Axons may maintain weak connections to provide footholds on other target cells should the dominant input be damaged during development (Carrillo et al., 2013 Turney and Lichtman, 2012) or in case interactions between climbing fibers and Purkinje cells require a dominant input to refocus its resources elsewhere as has been proposed at the developing NMJ (Walsh and Lichtman, 2003). In this sense, Purkinje cells may be hedging their bets by remaining connected to multiple climbing fibers before the competition is resolved. From a climbing fiber perspective, the same may be true: an axon may remain connected to many targets to assure that it still innervates a few after most synaptic pruning has occurred.

Comparative Connectomics

Connectomics per se is a descriptive approach. It relies on inductive reasoning so that hypotheses are generated more easily than tested. One way, however, to generate and test hypotheses in connectomics datasets is to compare samples that differ in some way. In this study we have compared connectomics data from two developmental stages to learn how neural circuits become modified in early postnatal life. The power of this strategy is that a fundamentally static technique (looking at stained postmortem tissue) can be used to infer information about a highly dynamic phenomenon (the maturation of neural circuits). One challenge is that comparing connectomes is still a nascent approach. Although we possess potentially vast amounts of structural data from two time points, we do not yet know the ideal ways to make statistically rigorous comparisons. We contend that these two datasets contain material for an essentially unlimited number of hypotheses about how the cerebellum changes over the first postnatal week. Determining the best way to extract the things that are different and the things that are not from multiple samples will require turning these 𠇍igital tissues” into systematized databases that can be scrutinized automatically. This will likely be one of the central thrusts of connectomics going forward.


Conclusion

I have tried to summarize a bottom-up effort, undertaken with my collaborators during two decades, aimed at elucidating the mechanics in a simple cortical network that represents electrically a whisker deflection. Activity in this network can drive a behavioural response, such as gap-crossing. Conclusions that follow from this effort are as follows.

The biophysical properties in vitro must first be extablished for individual groups of cell types and their synaptic connections constituting the network, meaning that a bottom-up approach must be followed by synthesizing the network from defined elements, that is neurons with electrically active dendrites (Fig. S2).

The function of the different elements must be described when they are embedded in the in vivo network (Figs. 19 and 22). This requires recordings of synaptic potentials and unit recordings in vivo followed by an in silico anatomical reconstruction of individual pathways at the subcellular level. Such reconstructions are necessary to be able to make educated guesses, that is simulations, on what features of an AP pattern emitted by a projection cell ensemble are ‘read’ by the ensembles of target cells.

Average 3D anatomical reconstructions of complete (ensemble) pathways must be established by calculating axodendritic overlaps for entire ensembles of projecting and targeted cell types in a quantitative way by establishing a basic ‘digital neuroanatomy’ of the cortex.

The approach we took, in order to discover structure–function relationships that help to unravel simple design principles of cortical networks, was first to determine functions and then reconstruct the underlying morphology assuming that ‘form follows function’, a dictum of the architect Louis Sullivan (Sullivan, 1896 ) and a Bauhaus design principle, keeping in mind that the Max Planck Institute for Medical Research in Heidelberg, where most of the work described here began, was the first laboratory building designed by a Bauhaus architect. Sullivan also suggested: ‘Whether it be the sweeping eagle in his flight, or the open apple-blossom, the toiling work-horse, the blithe swan, the branching oak, the winding stream at its base, the drifting clouds, over all the coursing sun, form ever follows function, and this is the law. Where function does not change, form does not change.’

How this applies to structure–function relationships of the cortex remains to be seen. At present, however, it seems that ‘what we cannot reconstruct in silico and model, we have not understood’.

Disclaimer: Supporting information has been peer-reviewed but not copyedited.

Figure S1. Rodent somatosensory cortex and brain slice preparations.

Figure S2. Subcellular structure elements of L5tt pyramids that are functionally relevant shown in a simple cortical network consisting of two pyramidal cells and one (multipolar) non-pyramidal cell.

Figure S3. Whisker evoked subthreshold responses in granular layer 4. From Brecht and Sakmann (2002b).

Figure S4. Average postsynaptic potential that a single thalamic AP evokes in a cortical L4 cell. From Bruno & Sakmann (2006).

Figure S5. Response adaptation of whisker evoked PSPs in infragranular and granular layers during repetitive (10Hz) deflections of a principal whisker. From Brecht and Sakmann (2002b) & Manns et al. (2004).

Figure S6. Density of cell bodies along a columns vertical axis. From Meyer et al. (2010b).

Figure S7. Thalamocortical innervation of vS1. From Wimmer et al. (2010) & Meyer et al. (2010une).

Figure S8. Thalamo-cortical (VPM) axon overlap with L5tt dendrites. From Narayanan et al. (2015).

Figure S9. Unit AP-activity of L5st and L5tt cells during free whisking in awake animals. From DeKock & Sakmann (2009).

Figure S10. Principal whisker and surround whisker evoked PSP inputs (upper panels) and AP outputs (lower panels) in three (VPM, deep cortical layers of columns and POm) sequentially stacked modules of the vS1 network.

Figure S11. Whisker specific projection fields of fluorescent boutons of bulk labeled L5tt cells located in two separated columns.

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Commentaires:

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