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Les médicaments à faible affinité mettent plus de temps pour que les voies rebondissent ?

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Les médicaments à faible affinité mettent-ils plus de temps à rebondir ?

L'affinité doit avoir la force d'activer un récepteur d'autres options.

Ceux qui ont des affinités plus fortes ont-ils plus de chances de rebondir ?


Cet article est un bon point de départ pour cette question.

Il précise : « L'affinité de liaison, définie comme la force de ces interactions, se traduit en termes physico-chimiques dans la constante de dissociation (Kd), cette dernière étant une mesure expérimentale qui détermine si une interaction se formera en solution ou non. "

La constante de dissociation est assez bien expliquée par Wikipedia. Ainsi, plus l'affinité d'un médicament avec sa cible est élevée, plus il se lie fortement.

Je suppose que par "rebond", vous voulez dire que la voie retrouvera sa capacité à fonctionner normalement.

Quand quelqu'un prend une certaine quantité d'un médicament, celui-ci se disperse dans tout le corps. À un moment donné, à n'importe quel point du corps, il y a une certaine concentration du médicament. Si l'affinité du médicament avec sa cible est très élevée, de nombreuses molécules se lieront à la cible, alors qu'avec un médicament de faible affinité, moins de molécules se lieront.

Au fil du temps, le corps filtrera certaines molécules et les molécules de médicament restantes diffuseront pour remplir l'espace où se trouvaient les molécules filtrées. Au fur et à mesure que ce processus se poursuit, la concentration du médicament diminuera, abaissant la constante de dissociation de l'équation médicament-cible, ce qui signifie que moins de molécules se lieront et que certaines des molécules liées seront libérées pour maintenir l'équilibre. Plus ce processus se poursuit, plus la voie se rapprochera de la "normale", jusqu'à ce que la concentration du médicament soit négligeable.

Gardez à l'esprit que tout cela dépend de la vitesse à laquelle le corps élimine le médicament (et à quelle vitesse le médicament se dégrade de lui-même). Voir ici pour les équations et autres. Alors que la concentration du médicament est un facteur important dans ses effets, la demi-vie du médicament peut être un meilleur indicateur du temps qu'il faut pour qu'une voie rebondisse que l'affinité du médicament. D'ailleurs, l'affinité est probablement un facteur dans la durée de la demi-vie d'un médicament.


Absorption de médicaments

L'absorption du médicament est déterminée par les propriétés physico-chimiques du médicament, sa formulation et sa voie d'administration. Les formes posologiques (p. ex., comprimés, gélules, solutions), constituées du médicament et d'autres ingrédients, sont formulées pour être administrées par diverses voies (p. ex., orale, buccale, sublinguale, rectale, parentérale, topique, par inhalation). Quelle que soit la voie d'administration, les médicaments doivent être en solution pour être absorbés. Ainsi, les formes solides (par exemple, les comprimés) doivent pouvoir se désintégrer et se désagréger.

À moins d'être administré par voie intraveineuse, un médicament doit traverser plusieurs membranes cellulaires semi-perméables avant d'atteindre la circulation systémique. Les membranes cellulaires sont des barrières biologiques qui inhibent sélectivement le passage des molécules médicamenteuses. Les membranes sont composées principalement d'une matrice lipidique bimoléculaire, qui détermine les caractéristiques de perméabilité des membranes. Les médicaments peuvent traverser les membranes cellulaires en

Diffusion passive facilitée

Parfois, diverses protéines globulaires intégrées dans la matrice fonctionnent comme des récepteurs et aident à transporter les molécules à travers la membrane.


Fond

Le facteur de liaison au CCCTC (CTCF) est une phosphoprotéine nucléaire hautement conservée [1, 2], exprimée de manière ubiquitaire dans les cellules somatiques [3], et responsable de diverses fonctions régulatrices, y compris le réglage fin de l'expression des gènes, l'inactivation du chromosome X, l'empreinte et trois organisation tridimensionnelle (3D) de la chromatine [4,5,6,7,8,9]. L'organisation 3D globale de la chromatine partitionne le génome des mammifères en domaines structurels et régulateurs discrets [8, 10]. L'architecture chromosomique a plusieurs niveaux d'organisation spatiale : les compartiments à l'échelle de la mégabase correspondent à l'euchromatine (A) et à l'hétérochromatine (B) [11], les régions de sous-mégabase peuvent être définies comme des domaines topologiquement associés (TAD) [10], et, au niveau des dizaines de kilobases, il existe des structures en boucle plus petites qui relient cis-éléments réglementaires [12, 13]. À toutes les échelles, le CTCF est fréquemment présent à ces limites structurelles [14, 15].

De nombreuses études ont exploré la fonction de rupture complète de la liaison au CTCF, à la fois in vivo et in vitro. Au niveau de l'embryon entier, la délétion homozygote de Ctcf est embryonnairement mortelle [7], et génétiquement inductible Ctcf knock-out dans des types cellulaires spécifiques, y compris les ovocytes [16], les lymphocytes [17], les neurones [18] et les cardiomyocytes [19], entraîne une défaillance spécifique à un organe, caractérisée par des interactions aberrantes amplificateur-promoteur et une dérégulation transcriptionnelle [20]. Des approches biochimiques complémentaires ont testé l'impact fonctionnel de la déplétion aiguë du CTCF in vitro par l'ARNi [21, 22] et la déplétion transitoire médiée par l'auxine [23]. L'épuisement aigu des cellules souches embryonnaires de souris entraîne une élimination presque complète du CTCF du noyau, provoquant une perturbation des boucles et des TAD à l'échelle du génome, tandis que la compartimentation génomique d'ordre supérieur n'est pas affectée [23].

Malgré une forte conservation de la structure de la chromatine d'ordre supérieur, telle que les TAD, à travers les tissus et les individus [14], il existe une variation inter- et intra-individuelle substantielle dans l'expression de CTCF [3], motivé à la fois par l'hétérogénéité génétique et la spécificité du type cellulaire. Différences jusqu'à dix fois supérieures dans les deux CTCF L'expression de l'ARNm et des protéines a été observée dans divers tissus [24, 25]. Ces différences d'expression ne semblant pas affecter l'organisation générale de la chromatine, il n'est pas certain qu'elles aient un impact fonctionnel. Pour y remédier, nous avons recherché un système hautement contrôlé dans lequel nous pourrions moduler Ctcf expression sans recourir à un KO homozygote.

Plus précisément, nous avons utilisé des souris avec une délétion hémizygote de Ctcf [26, 27], une stratégie puissante pour disséquer les cibles régulatrices directes et les mécanismes fonctionnels [28]. Curieusement, alors que Ctcf les souris hémizygotes se développent normalement, elles ont une prédisposition accrue à la tumorigenèse [29], suggérant que même des modifications physiologiquement tolérées de la concentration en CTCF ont un effet néfaste sur la fitness de l'organisme. CTCF est également impliqué en tant que gène suppresseur de tumeur haplo-insuffisant dans les cancers humains [2, 29, 30].

Contrairement aux variantes germinales, les mutations somatiques faux-sens et non-sens de CTCF sont fréquents dans les cancers humains [31, 32]. CTCF a été identifié comme un gène moteur putatif dans plusieurs types de cancer [33] et une telle perte de fonction correspond à l'action d'un gène suppresseur de tumeur [2, 30]. De plus, une expression réduite de CTCF L'ARNm dans le cancer du rein est fortement corrélé avec des taux de survie à 5 ans inférieurs [34]. Cependant, le rôle précis de CTCF dans l'initiation ou la progression de la cancérogenèse est mal comprise.

Pour étudier l'impact direct de la modification Ctcf expression, indépendamment de tout facteur pouvant confondre les études humaines telles que les expositions environnementales, nous avons choisi un modèle in vitro et exploité des fibroblastes embryonnaires de souris (MEF). de type sauvage et Ctcf Les MEF hémizygotes ont été interrogés à l'aide de divers tests fonctionnels pour caractériser les différences dans les portraits moléculaires entre les conditions. Ce système modèle bien défini nous a permis de récolter le volume de cellules nécessaires pour effectuer des expériences ChIP-seq, RNA-seq, protéomique et Hi-C à partir d'un seul embryon à un faible nombre de passages. Nos données révèlent que Ctcf les cellules hémizygotes montrent (1) des changements modestes mais robustes dans l'occupation du CTCF génomique, (2) une dérégulation transcriptionnelle, enrichie en voies liées au cancer, et (3) des interactions de bouclage de la chromatine subtilement perturbées, enrichies en gènes différentiellement exprimés.


LES RÉSEAUX DE SIGNALISATION : LES ROUES CELLULAIRES À LA BASE DE LA NEUROPLASTICITÉ À LONG TERME

Plus récemment, la recherche sur la physiopathologie et le traitement des troubles de l'humeur est passée d'une concentration sur les neurotransmetteurs et les récepteurs de la surface cellulaire aux cascades de signalisation intracellulaire.

Les voies de signalisation cellulaire à plusieurs composants interagissent à divers niveaux, formant ainsi des réseaux de signalisation complexes qui permettent à la cellule de recevoir, de traiter et de répondre à l'information (49-51). Ces réseaux facilitent l'intégration de signaux sur plusieurs échelles de temps, la génération de sorties distinctes en fonction de la force et de la durée de l'entrée, et régulent des boucles complexes d'anticipation et de rétroaction (49-51). Compte tenu de leur rôle généralisé et crucial dans l'intégration et le réglage fin des processus physiologiques, il n'est pas surprenant que des anomalies dans les voies de signalisation aient maintenant été identifiées dans diverses maladies humaines (2,52,53). De plus, les voies de signalisation représentent des cibles majeures pour un certain nombre d'hormones, notamment les glucocorticoïdes, les hormones thyroïdiennes et les stéroïdes gonadiques (2,52). Ces effets biochimiques peuvent jouer un rôle dans la médiation de certaines manifestations cliniques de l'altération des niveaux hormonaux chez les sujets souffrant de troubles de l'humeur (par exemple, l'apparition fréquente de troubles bipolaires à la puberté, le déclenchement d'épisodes dans la période post-partum, l'association d'une dépression et d'un cycle potentiellement rapide avec l'hypothyroïdie, et déclenchement d'épisodes affectifs en réponse à des glucocorticoïdes exogènes).

Les réseaux de signalisation complexes peuvent être particulièrement importants dans le SNC, où ils « pèsent » et intègrent divers signaux neuronaux, puis transmettent ces signaux intégrés aux effecteurs, formant ainsi la base d'un réseau complexe de traitement de l'information (49-51). Le haut degré de complexité généré par ces réseaux de signalisation peut être un mécanisme par lequel les neurones acquièrent la flexibilité nécessaire pour générer le large éventail de réponses observées dans le système nerveux. Ces voies sont donc indubitablement impliquées dans la régulation de fonctions végétatives aussi diverses que l'humeur, l'appétit et l'éveil et sont donc susceptibles d'être impliquées dans la physiopathologie de la MB. Nous passons maintenant à une discussion des preuves directes et indirectes soutenant un rôle des anomalies dans les voies de signalisation dans la physiopathologie et le traitement de la MB.

La voie de signalisation génératrice de Gs/AMPc

Plusieurs laboratoires indépendants ont maintenant signalé des anomalies dans les sous-unités de protéine G dans BD (54,55). Des études post-mortem sur le cerveau ont rapporté des niveaux accrus de la protéine G stimulatrice (Gαs) accompagnée d'augmentations de l'activité de l'adénylylcyclase (AC) stimulée après le récepteur dans le BD (55,56). Plusieurs études ont également trouvé un taux élevé de G&# x003b1s les niveaux de protéines et les niveaux d'ARNm dans les cellules circulantes périphériques dans la MB, bien que la dépendance à l'état clinique reste incertaine (45,55,57-60). Il convient de souligner, cependant, qu'il n'y a actuellement aucune preuve suggérant que les modifications des niveaux de G&# x003b1s sont dus à une mutation dans le Gαs gène lui-même (61). Il existe de nombreux mécanismes transcriptionnels et post-transcriptionnels qui régulent les niveaux de sous-unités de la protéine G et les niveaux élevés de Gαs pourrait potentiellement représenter les séquelles indirectes d'altérations dans l'une quelconque de ces autres voies biochimiques (54,55,57,62).

Il existe un consensus croissant sur le fait que la capacité d'un cation monovalent « simple » comme le lithium à traiter de multiples aspects d'une maladie aussi complexe que la MB découle de ses effets majeurs sur les voies de signalisation intracellulaires, plutôt que sur un seul système de neurotransmetteur en soi (9,44 ,60). Bien qu'il semble que l'ion lithium (à des concentrations thérapeutiques) n'affecte pas directement la fonction de la protéine G, il existe des preuves considérables que l'administration chronique de lithium affecte cette fonction (9,44). Bien que certaines études aient rapporté des changements modestes dans les niveaux de sous-unités de protéine G, la prépondérance des données suggère que le lithium chronique ne modifie pas les niveaux de protéine G en soi, mais modifie plutôt la fonction de la protéine G (62,63). Bien que spéculatif, il pourrait être postulé que ces effets de la protéine G - qui atténueraient théoriquement une signalisation excessive par de multiples voies - contribuent probablement à l'efficacité prophylactique à long terme du lithium pour protéger les individus sensibles contre les attaques spontanées, le stress et les médicaments (par exemple, antidépresseur, stimulant )- induit des épisodes affectifs cycliques.

La voie de signalisation de la protéine kinase C

La protéine kinase C (PKC) existe en tant que famille de sous-espèces étroitement apparentées, a une distribution hétérogène dans le cerveau (avec des niveaux particulièrement élevés dans les terminaisons nerveuses présynaptiques) et, avec d'autres kinases, semble jouer un rôle crucial dans la régulation de la synapse. plasticité et diverses formes d'apprentissage et de mémoire (64-67). La PKC est l'un des principaux médiateurs intracellulaires des signaux générés lors de la stimulation externe des cellules via une variété de récepteurs de neurotransmetteurs (y compris les récepteurs muscariniques M1, M3, M5, les récepteurs noradrénergiques 㬑, les récepteurs métabotropiques glutamatergiques et la 5-HT sérotoninergique2A récepteurs), qui induisent l'hydrolyse de divers phospholipides membranaires.

À ce jour, il n'y a eu qu'un nombre limité d'études examinant directement la PKC dans la MB (68). Bien qu'il s'agisse sans aucun doute d'une simplification excessive, la PKC particulaire (membranaire) est parfois considérée comme la forme la plus active de PKC, et donc un examen du partage subcellulaire de cette enzyme peut être utilisé comme indice du degré d'activation. Friedman et al (69) ont étudié l'activité PKC et la translocation PKC en réponse à la sérotonine dans les plaquettes obtenues de sujets BD avant et pendant le traitement au lithium. Ils ont rapporté que les rapports entre les activités PKC liées à la membrane plaquettaire et cytosoliques étaient élevés chez les sujets maniaques. De plus, la translocation plaquettaire PKC induite par la sérotonine s'est avérée être améliorée chez ces sujets. En ce qui concerne le tissu cérébral, Wang et Friedman (70) ont mesuré les niveaux d'isoenzyme PKC, l'activité et la translocation dans le tissu cérébral post-mortem de patients atteints de BD. d'isoenzymes PKC sélectionnées dans les cortex de sujets BD.

Les preuves accumulées par divers laboratoires ont clairement démontré que le lithium, à des concentrations thérapeutiquement pertinentes, exerce des effets majeurs sur la cascade de signalisation PKC. Les données actuellement disponibles suggèrent que le lithium chronique atténue l'activité de la PKC et régule à la baisse l'expression des isoenzymes PKC α et ε dans le cortex frontal et l'hippocampe (62,71). Il a également été démontré que le lithium chronique réduit considérablement les niveaux hippocampiques d'un substrat majeur de la PKC, MARCKS (substrat de la kinase C riche en alanine myristoylée), qui a été impliqué dans la régulation des événements neuroplastiques à long terme (62,71). Bien que ces effets du lithium sur les isozymes PKC et MARCKS soient frappants, un problème majeur inhérent à la recherche neuropharmacologique est la difficulté d'attribuer une pertinence thérapeutique à toute découverte biochimique observée. Il est donc intéressant de noter que l'agent antimaniaque structurellement différent VPA produit des effets très similaires à ceux du lithium sur les isozymes PKC α et ε et la protéine MARCKS (63,71). Fait intéressant, le lithium et le VPA semblent provoquer leurs effets sur la voie de signalisation PKC par des mécanismes distincts. Ces observations biochimiques sont cohérentes avec les observations cliniques selon lesquelles certains patients présentent une réponse préférentielle à l'un ou l'autre des agents, et que l'on observe souvent des effets thérapeutiques additifs chez les patients lorsque les deux agents sont co-administrés.

Compte tenu du rôle central de la voie de signalisation PKC dans la régulation de l'excitabilité neuronale, de la libération de neurotransmetteurs et des événements synaptiques à long terme (68,72), il a été postulé que l'atténuation de l'activité PKC pourrait jouer un rôle dans les effets antimaniaques. de lithium et de VPA. Dans une étude pilote, il a été découvert que le tamoxifène (un anti-œstrogène non stéroïdien connu pour être un inhibiteur de la PKC à des concentrations plus élevées (73)) peut, en effet, posséder une efficacité antimaniaque (74). De toute évidence, ces résultats doivent être considérés comme préliminaires, en raison de la petite taille de l'échantillon à ce jour. Au vu des données préliminaires suggérant l'implication du système de signalisation PKC dans la physiopathologie de la MB, ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de la PKC peuvent être des agents très utiles dans le traitement de la manie. De plus grandes études contrôlées par placebo en double aveugle sur le tamoxifène et de nouveaux inhibiteurs sélectifs de la PKC dans le traitement de la manie sont justifiées.

Anomalies de la signalisation calcique

Les ions calcium jouent un rôle essentiel dans la régulation de la synthèse et de la libération des neurotransmetteurs, de l'excitabilité neuronale et des événements neuroplastiques à long terme, et il n'est donc pas surprenant qu'un certain nombre d'études aient étudié le Ca 2+ intracellulaire dans les cellules périphériques de la MB (54, 75). Ces études ont systématiquement révélé des élévations des taux de Ca 2+ intracellulaire au repos et stimulé dans les plaquettes, les lymphocytes et les neutrophiles des patients atteints de MB. La régulation du Ca 2+ intracellulaire libre est un processus complexe à multiples facettes, et les anomalies observées dans la MB pourraient provenir d'anomalies à divers niveaux (54). Les études en cours devraient servir à délimiter les sites de régulation spécifiques au niveau desquels la dégradation se produit dans la TB.


Résumé

En un peu plus de deux décennies depuis la découverte du premier microARN (miARN), le domaine de la biologie des miARN s'est considérablement élargi. Les informations sur les rôles des miARN dans le développement et la maladie, en particulier dans le cancer, ont fait des miARN des outils et des cibles attrayants pour de nouvelles approches thérapeutiques. Des études fonctionnelles ont confirmé que la dérégulation des miARN est causale dans de nombreux cas de cancer, les miARN agissant comme des suppresseurs de tumeurs ou des oncogènes (oncomiR), et les miARN et les molécules ciblées sur les miARN (antimiR) se sont révélées prometteuses dans le développement préclinique. Plusieurs thérapies ciblant les miARN ont atteint le développement clinique, y compris une imitation du miARN suppresseur de tumeur miR-34, qui a atteint les essais cliniques de phase I pour le traitement du cancer, et des antimiR ciblés contre miR-122, qui ont atteint les essais de phase II pour le traitement de l'hépatite. Dans cet article, nous décrivons les progrès récents dans notre compréhension des miARN dans le cancer et dans d'autres maladies et donnons un aperçu des thérapies actuelles des miARN en clinique. Nous discutons également du défi d'identifier les candidats thérapeutiques les plus efficaces et offrons une perspective sur la réalisation d'une livraison sûre et ciblée de thérapies miARN.


Facteurs modulant l'impact des complexes immunitaires

Les complexes immuns eux-mêmes sont hétérogènes et varient en fonction du titre d'ADA, de la distribution des isotypes, de la spécificité, de l'affinité pour le médicament, de la taille des complexes circulants et de l'antigène. Ces attributs influencent la façon dont leur formation se traduit par des conséquences cliniques.

Spécificité

En termes de spécificité, un ADA peut soit reconnaître la partie fonctionnelle d'un médicament conduisant à l'abrogation de son activité pharmacologique et devenir ainsi un anticorps neutralisant (NAb) ou se lier à des parties pharmacologiquement non pertinentes du médicament. Alors que les NAb, en raison de leur spécificité, empêchent la reconnaissance des cibles thérapeutiques, les NAb et d'autres anticorps de liaison peuvent influencer l'exposition thérapeutique en accélérant la clairance du médicament (élimination des anticorps) ou en améliorant sa demi-vie circulante (anticorps de maintien) (39). Ces deux classes d'ADA peuvent varier en titre et en durée et ainsi influencer les résultats. Les patients traités par IFN-β présentaient un début plus précoce, des titres plus élevés et un ADA non neutralisant persistant plus longtemps que l'ADA neutralisant (35, 40). Les réponses de l'ADA aux agents anti-TNF-α ont varié en fonction de l'agent spécifique. Les thérapies à l'érythropoïétine et à la thrombopoïétine recombinantes ont donné lieu à des ADA qui réagissent de manière croisée et neutralisent fonctionnellement les versions endogènes, entraînant souvent des effets indésirables cliniques graves (36, 37). Les modifications des caractéristiques biophysiques de la protéine thérapeutique conduisant souvent à l'agrégation peuvent potentiellement rompre la tolérance et conduire à la formation d'ADA réagissant aux protéines endogènes. De même, un ADA induit par l'IFN-𻈚 et l'IFN-𻈛 recombinant qui présentait une réactivité croisée avec l'IFN-β endogène (42). La caractérisation fonctionnelle des NAb dérivés du patient à l'adalimumab (30, 41) par clonage de cellules B uniques a révélé des observations intéressantes, il y avait une diversité clonale au sein de la population anti-idiotypique de NAbs et la plupart liés au médicament avec une affinité élevée. La propension à former des NAb pourrait être liée à deux facteurs : (a) le degré de divergence des séquences CDR de la lignée germinale induite par une hypermutation somatique étendue au cours de l'ingénierie thérapeutique des anticorps et (b) le nombre d'idiotopes situés dans le domaine de reconnaissance cible du médicament . Malgré une divergence minimale par rapport à la séquence de la lignée germinale, l'adalimumab a suscité un titre de NAb plus élevé que prévu, ce qui a été postulé en raison de régions étendues dans ses CDR qui ont conféré la reconnaissance du TNF-α, ce qui rend plus probable que les ADA avec une telle spécificité interfèrent avec la cible reconnaissance.

Les thérapies multidomaines posent de nouveaux défis pour disséquer la spécificité d'une réponse polyclonale à l'ADA. Des cytokines ciblées constituées d'une cytokine active liée de manière covalente à Fab et Fc et des conjugués anticorps-médicaments constitués de charges utiles actives liées à une IgG via des linkers sont en cours de développement comme modalités de traitement du cancer. Ces molécules complexes peuvent potentiellement provoquer une réactivité de l'ADA à une variété d'épitopes sur la thérapeutique et la caractérisation des épitopes de l'ADA nécessite un développement minutieux des réactifs (43).

La restriction de la spécificité immunogène à une petite région a une incidence importante sur le comportement de l'IC. Plus la restriction est stricte, plus la probabilité de former des complexes dimères de médicament et d'ADA ou de formation de petits CI est élevée, car l'encombrement stérique d'un ADA lié au médicament empêchera d'autres ADA de se lier. C'était en effet le cas avec l'IC spécifique à l'adalimumab formé dans trois échantillons représentatifs de patients qui ont été étudiés par fractionnement en gradient de saccharose et se sont révélés être petits et principalement de nature dimérique (41). Cependant, une étude plus récente du même groupe a également montré la présence de CI multimères plus grands formés par des ADA dérivés de cellules B isolées de patients ADA positifs à l'adalimumab (30). Les implications de la taille des CI peuvent avoir une incidence sur la pharmacocinétique altérée. Des complexes plus petits peuvent persister plus longtemps car ils n'atteignent pas le seuil minimal pour engager le FcR de faible affinité et recycleront probablement le médicament en circulation via la voie FcRn et des complexes plus grands peuvent être éliminés plus rapidement et efficacement par une reconnaissance FcR à faible affinité qui médie l'absorption et la dégradation des complexes. Les CI ADA liés à l'infliximab ont été étudiés chez des singes cynomolgus (44) et des sujets humains (45), et ont montré la formation de petits complexes probablement de nature dimère et de complexes plus grands qui étaient tétramères et plus. Les complexes plus gros disparaissent de la circulation plus rapidement que les complexes plus petits (44), tandis que les complexes plus petits peuvent persister dans la circulation jusqu'à 2 semaines (41). Une analyse comparative des CI résultant de différents traitements anti-TNF-α a montré la formation de complexes plus petits avec l'étanercept et de complexes plus grands avec l'adalimumab et l'infliximab (46). Alors que les complexes plus gros sont captés plus tôt par les macrophages et éliminés plus rapidement, ils sont également moins susceptibles d'être disponibles pour déclencher des voies inflammatoires. Au lieu de cela, les complexes opsonisés par le complément sont plus susceptibles d'être pathologiques car ils ont tendance à être solubles, à rester plus longtemps dans la circulation systémique et à engager également les cellules B à travers CR-2 et BCR. De tels circuits intégrés peuvent engager les cellules B via les récepteurs FcR, BCR et CR-2 et délivrer un signal puissant.

Initiation et potentialisation de la réponse immunitaire

La reconnaissance spécifique d'un médicament par une cellule B est un événement précoce et nécessaire dans l'immunogénicité et la reconnaissance par les cellules T de peptides dérivés thérapeutiques est nécessaire pour l'activation et la maturation des cellules B en plasmocytes capables de produire des anticorps à titre élevé. Les ADA sont fabriqués par les cellules B en utilisant des voies indépendantes et dépendantes des cellules T. En général, les médicaments qui ont tendance à s'agréger ou à se multimériser peuvent provoquer la présentation d'épitopes répétés qui peuvent réticuler des BCR et un regroupement conduisant à leur activation sans l'aide des cellules T (47�) l'agrégation peut également déformer la conformation entraînant de nouveaux épitopes de cellules B (50 ). La composition de la formulation ou la contamination par des substances lixiviables et extractibles peuvent conduire à une agrégation et constituer un facteur de risque d'immunogénicité (51, 52). Les CI contenant des molécules médicamenteuses piégées peuvent également être engloutis par les cellules dendritiques et être présentées aux cellules B de la zone marginale de la rate déclenchant une autre voie de voie T-indépendante de l'ADA (53). Les ADA générés par cette voie sont généralement de faible affinité et IgM. Cependant, les mécanismes qui permettent au médicament d'être intériorisé, traité et présenté par le CMH de classe II sur les APC et la présence d'épitopes de cellules T dans la séquence primaire du médicament favoriseront l'activation T-dépendante des cellules B (54&# x0201356). Les cellules B spléniques de la zone marginale ou les cellules dendritiques localisées dans des compartiments spécifiques aux tissus importants pour la surveillance peuvent capturer et traiter des complexes thérapeutiques agrégés ou liés à l'ADA conduisant à la présentation de l'antigène aux cellules T. Ces voies illustrent comment un ADA généré apparemment de faible affinité T-indépendant à partir d'une réponse immunitaire primaire pourrait conduire à la formation d'un IC de médicament qui, à son tour, grâce à l'absorption par les cellules B ou APC porteuses de classe II, pourrait activer les cellules T et ainsi conduire à activation supplémentaire des cellules B, propagation d'épitopes, expansion clonale, maturation d'affinité et génération d'ADA d'affinité plus élevée (Figure ​ (Figure 1) 1 ) (10, 16). Les CI formés précocement peuvent également impliquer des anticorps IgM ou IgG circulants préexistants qui reconnaissent le biothérapeutique. Des exemples de ceux-ci incluent les anticorps reconnaissant le polyéthylène glycol (PEG) un adduit covalent fréquemment utilisé pour certains produits biologiques (57, 58) et aussi l'acide N-glycolylneuraminique un acide sialique non humain qui est incorporé dans des protéines thérapeutiques fabriquées à partir de cellules de mammifères non humaines ( 59). Alors que les thérapies agrégées peuvent être internalisées par macropinocytose ou phagocytose ou endocytose médiée par les récepteurs dans des APC telles que les cellules dendritiques immatures présentes localement sur le site d'administration, les molécules médicamenteuses portant IC peuvent également être absorbées par les récepteurs gamma Fc, potentialisant davantage le traitement et la présentation du médicament par CMH de classe II sur ces APC (60). Cela pourrait également expliquer l'observation selon laquelle la voie d'administration sous-cutanée provoque plus d'immunogénicité que d'autres voies, probablement en raison de la localisation et de la proximité de la thérapeutique avec les APC telles que les cellules de Langerhans présentes localement. L'importance de l'IC dans l'exagération d'une réponse immunitaire est encore soulignée si les complexes sont opsonisés avec le complément. Le complément peut potentialiser l'absorption des CI par les récepteurs CR-1 et CR-2 (61) et également jouer un rôle dans la maturation des cellules dendritiques immatures et l'expression des molécules de costimulation qui sont finalement nécessaires à l'activation des cellules T (42, 62, 63 ).

Dans certains cas, l'immunogénicité est induite par une dégradation de l'auto-tolérance plutôt que par une réponse à des épitopes étrangers. Plusieurs facteurs conduisent à cette rupture, dont l'exposition répétée à un médicament biothérapeutique nécessitée par la chronicité de la maladie. Au niveau moléculaire, le couplage d'épitopes de cellules T avec des auto-antigènes et un mécanisme puissant pour transporter cette thérapeutique dans des cellules dendritiques avec un phénotype mature se combinent pour rompre la tolérance (49, 52).

Isotype et sous-classe

L'aide des lymphocytes T entraîne un changement de classe et des ADA d'affinité plus élevée typiquement de l'isotype IgG (64). Les agents anti-TNF-α tels que l'infliximab et l'adalimumab qui sont connus pour provoquer des titres plus élevés de NAbs ont tendance à être plus IgG1 et IgG4. Le biais d'une réponse ADA pour inclure plus d'IgG4 la production de sous-classes peut être observée sur une période de temps couvrant des titres d'ADA persistants et peut être due à des expositions répétées à un agent thérapeutique immunogène (65�). IgG4 Les ADA ont également montré une capacité de neutralisation supérieure à celle des IgG1 ADA probablement en raison de la nature prolongée de la stimulation antigénique et des cycles répétés nécessaires à la maturation de l'affinité (64, 68). Cependant, cela peut dépendre de la nature de l'agent thérapeutique et il existe des cas avec un traitement par interféron recombinant où la plupart des ADA neutralisants étaient des IgG.1 et non IgG4 (42). En revanche, les ADA IgM sont considérés comme ayant une plus faible affinité et transitoires, tout CI thérapeutique lié aux IgM peut avoir des conséquences plus importantes que les complexes IgG en raison de sa multivalence et de sa propension à réticuler les FcR et à fixer le complément. Des ADA de type IgM ont été démontrés avec un traitement par interféron-α 2b (69) et des réactions à la perfusion de traitement par TNF-α chez certains patients recevant de l'infliximab étaient associées à la présence d'IgE et d'IgM ADA dans le sérum (70). IgG1 et IgG4 les anticorps sont généralement observés contre les antigènes protéiques, IgG2 les sous-types sont induits par des épitopes glycosylés (65).

Activation du complément

ADA-thérapeutique IC active le complément. Seuls les isotypes IgG et IgM sont connus pour activer le complément. La structure pentamère permet à de faibles niveaux de complexes porteurs d'IgM d'activer efficacement et facilement le complément. IgG1 et IgG3 les sous-classes sont des activateurs du complément plus puissants que les IgG2 et IgG4 (71). L'opsonisation du complément par les circuits intégrés peut potentialiser davantage un ADA faible en une réponse ADA à titre plus élevé. Les produits d'activation du complément modulent directement ou indirectement les cellules dendritiques et les bras humoraux et cellulaires de la réponse immunitaire adaptative. Les APC portant CR-1 et CR-2 peuvent internaliser les CI opsonisées du complément, ce qui entraîne le traitement et la présentation de peptides dérivés de protéines thérapeutiques aux cellules T (14, 63). De plus, les protéines du complément modulent les cellules T conduisant à leur activation et différenciation, qui influencent la production d'anticorps des cellules B et la formation de cellules mémoire (14). Une étude sur le traitement de 19 patients atteints de sclérose en plaques récurrente-rémittente avec l'interféron-β recombinant a montré une interaction de l'ADA avec les IC thérapeutiques formant l'interféron-β et l'activation ultérieure du complément (42). Les réactions d'hypersensibilité indépendantes des IgE sont médiées par l'activation du complément médiée par IC et les réactifs de la phase aiguë libérés en aval pour l'activation du complément (72).

Réactions d'hypersensibilité

La formation d'un IC d'un ADA avec son partenaire apparenté est fondamentale pour tout type de réaction d'hypersensibilité. De tels phénomènes ont été étudiés dans des modèles précliniques et cliniques (1, 4, 5, 24, 38, 73). In type I hypersensitivity, IgE isotype ADAs are formed during an initial response and upon repeat exposure to the therapeutic agent IgE bound complexes bind and cross-link to Fcϵ receptors on basophils and mast cells leading to acute degranulation, release of histamine, and manifestation of anaphylactic reaction. IgE-mediated anaphylaxis was documented in some patients receiving infliximab (70). Such reactions can also be potentially fatal. Atypical anaphylaxis can also be triggered with IgG isotype ADA when such IgG bearing ICs formed after a second exposure cross-link Fcγ receptors on neutrophils leading to activation and release of platelet activating factor supposedly more potent than histamine (74, 75). Type III hypersensitivity involves formation of large ADA/therapeutic protein complexes in the correct stoichiometry that do not get cleared but instead precipitate and deposit in tissues rich in filtering membranes made of fenestrated endothelium, such as kidneys, synovial membranes, and the choroid plexus. Animal necropsy studies have shown deposits are typically formed in post capillary venules. Further downstream tissue damage is mediated by complement fixation and activation or Fc-mediated inflammatory sequelae. This type of hypersensitivity is highly dependent on the ADA/drug ratio in the complex and might explain why it is relatively rare and variably seen despite the ease of forming CICs. The pathology is multifocal and accompanied by cell death and compromised organ function. Venous and arterial thromboembolic phenomena with high titer ADA have been described in three patients receiving adalimumab treatment. The underlying pathology in these patients is related to IC formation with adalimumab ADA and its downstream effects. Presence of anti-adalimumab ADA in a cohort of patients in the same study was associated with higher risk of developing thromboembolism (76). Clinical manifestations and humoral and cellular immunity pathways associated with drug-induced hypersensitivity reactions have been well reviewed elsewhere (73).


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Pathophysiology of the Blood–Spinal Cord Barrier in Traumatic Injury

D. Cross Talk between Neurotrophins and Cytokines?

Neurotrophins affect other signaling molecules, e.g., cytokines and CNTF, that belong to the subfamily of cytokine receptors IL-6 and leukemia inhibiting factor (LIF) ( Ip et al., 1993 Pettersson and Nawa, 1993 Lindsay, 1994 ). NGF receptors are also present on macrophages and lymphocytes ( Pettersson and Nawa, 1993 Lindvall et al., 1994 ). This indicates that cross talk occurs between neurotrophins and cytokines with their receptors located on neurons, glial cells, inflammatory cells, meninges, blood vessels in scar tissue, or perifocal edematous tissue (see Table 23 Schwab and Bartholdi, 1996 ). Obviously, some signals are beneficial following an upregulation of certain kinds of neurotrophins, whereas increased expression of other types of neurotrophins may have adverse effects ( Koh et al., 1995 Samdani et al., 1997 ). Thus, the role of neurotrophins in CNS injury is complex and requires further investigation.


Opportunities for machine learning in drug discovery

Machine learning applies algorithms to learn from data and then either characterizes or makes predictions about new data sets. Three factors influence the potential of machine learning to make useful prediction in drug discovery: 1) the specific features of a molecule, target, or biological system available as input data, 2) the quality and quantity of data available, and 3) selection of the right model architecture for the task at hand.

Machine learning algorithms can take a variety of biological features as inputs, including genetic sequencing data, small molecule structure libraries, biochemical assay data, microscopy images, or text from academic literature. These models can largely be broken up into either supervised or unsupervised learning. Supervised learning aims to predict future outputs of data, such as regression and classification, whereas unsupervised learning aims to identify novel hidden patterns or relationships within high-dimensional datasets and cluster similar data together. There are opportunities for both in the drug discovery value chain.


Effect of Statins on Platelet Activation and Function: From Molecular Pathways to Clinical Effects

But. Statins are a class of drugs widely used in clinical practice for their lipid-lowering and pleiotropic effects. In recent years, a correlation between statins and platelet function has been unveiled in the literature that might introduce new therapeutic indications for this class of drugs. This review is aimed at summarizing the mechanisms underlying statin-platelet interaction in the cardiologic scenario and building the basis for future in-depth studies. Méthodes. We conducted a literature search through PubMed, Embase, EBSCO, Cochrane Database of Systematic Reviews, and Web of Science from their inception to June 2020. Résultats. Many pathways could explain the interaction between statins and platelets, but the specific effect depends on the specific compound. Some could be mediated by enzymes that allow the entry of drugs into the cell (OATP2B1) and others by enzymes that mediate their activation (PLA2, MAPK, TAX2, PPARs, AKT, and COX-1), recruitment and adhesion (LOX-1, CD36, and CD40L), or apoptosis (BCL2). Statins also appear to have a synergistic effect with aspirin and low molecular weight heparins. Surprisingly, they seem to have an antagonistic effect with clopidogrel. Conclusion. There are many pathways potentially responsible for the interactions between statins and platelets. Their effect appears to be closely related, and each single effect can be barely measured. Also, the same compound might have complex downstream signaling with potentially opposite effects, i.e., beneficial or deleterious. The multiple clinical implications that can be derived as a result of this interaction, however, represent an excellent reason to develop future in-depth studies.

1. Introduction

Platelet activation, oxidative stress, and endothelial integrity play a fundamental role in chronic inflammatory diseases such as atherosclerosis, and antiplatelet drugs are currently recommended in the treatment of coronary artery disease (CAD) [1–4]. In this scenario, statins have been demonstrated to reduce the incidence of cardiovascular events, such as myocardial infarction, stroke, and cardiovascular death [2]. Via the inhibition of 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase in the synthesis of endogen cholesterol, in addition to their lipid-lowering effect, statins reduce the progression of atherosclerosis and cardiovascular risk via inhibitory effects on inflammation and platelet aggregation. These effects, known to be pleiotropic, include changes in platelet function and half-life, reduction of oxidative stress, and protection of endothelial integrity [5]. Various molecular mechanisms underlie their clinical benefits, such as the variation of the platelet response to adenosine diphosphate (ADP), collagen, and arachidonic acid (AA) and the interaction with pro- and anti-inflammatory and atherogenic mediators (IL-1??, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-12, and IL-13 IFN-??, IP-10, eotaxin, and sRAGE and HO-1), endothelial markers (s-selectin, VEGF. and MCP-1), and platelet (P-selectin, sCD-40L[6, 7], RANTES, and PDGF-bb) and oxidative stress (8-OH-2

- deoxyguanosine) activators. Furthermore, the interruption of statin therapy is associated with a marked increase in platelet activity [8]. Increase in platelet activity after statin withdrawal and the parallel loss of endothelial protection are two crucial and independent mechanisms that might contribute to a hypercoagulable state and thrombus formation, according to Virchow’s triad.

The widespread use of statins and the multiple clinical implications that can be hypothesized starting from basic science studies should be carefully investigated in the cardiologic scenario. It appears crucial to summarize all the recent evidences on this topic with the aim of portraying the literary landscape and building the basis for future in-depth studies. This review is aimed at summarizing the main evidences available on the interaction between statins and platelet activity, with particular regard to the cardiovascular field.

2. Methods

For this narrative review, we evaluated all controlled randomized trials and retrospective studies investigating the effects of statin on platelet function. We conducted a literature search through PubMed, Embase, EBSCO, Cochrane Database of Systematic Reviews, and Web of Science from their inception to June 2020, using the following search keywords in various combinations: (“Hydroxymethylglutaryl-CoA Reductase Inhibitors”[Mesh] OR statin OR statins OR atorvastatin OR rosuvastatin OR lovastatin OR pravastatin OR simvastatin OR

statin) AND (“Blood Platelets”[Mesh] OR “Thrombocytopenia”[Mesh] OR “Thrombocytosis”[Mesh]). We also reviewed references of previous systematic reviews, meta-analysis, and abstracts from major congresses. Two investigators independently reviewed the studies to determine their eligibility and independently extracted all the relevant outcomes of interest.

3. Résultats

3.1. Molecular Pathways

Numerous studies have investigated the relationship between statin therapy and platelet activity and established the main mechanisms responsible for their biological effects (Table 1).

The anion-transporter polypeptide OATP2B1, expressed on the platelet membrane, could play a crucial role in this interaction. Niessen et al. and Jedlitschky et al. have shown that statin uptake into platelets may be mediated by this macromolecule, which has a high affinity for atorvastatin. The level of its expression could justify the variable effect of statins on platelet inhibition [9, 10].

Zhao et al. demonstrated that atorvastatin is able to inhibit aggregation in platelet extracts previously treated with ADP (10 mmol/L), arachidonic acid (0.5 mmol/L), collagen (2 mg/mL), and heparin (1 mg/mL) at moderate (

) concentrations [11]. These findings were also confirmed by Akyüz et al. using platelet volume (MPV) as a marker of platelet activity in patients undergoing rosuvastatin therapy [12]. However, the use of MPV as a direct marker of platelet activation is not a gold standard and is not widely accepted. Moreover, changes of MPV could derive from an alteration of platelet turnover and megakaryopoiesis: a reduced platelet production leading to a lower quote of circulant immature or reticulated platelets could explain these findings. Therefore, future tailored studies are warranted to support those findings.

These effects could be explained by the inhibition of platelet phospholipase A2 (PLA2) phosphorylation and the MAP kinase pathway with consequent reduction of intracytoplasmic calcium release and dose-dependent inhibition of collagen-induced synthesis of thromboxane A2 (TXA2) [13–17]. Moreover, recent studies suggest possible interaction between statins and nuclear transcription factors such as peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) involved in the modulation of the C-?? platelet protein kinase [11]. Notably, simvastatin therapy has been reported to modulate the PPAR alpha and PPAR gamma pathway [18–20]. These macromolecules, in turn, mediate the activity of multiple other cellular mediators such as AKT, cAMP, ERK, p38, and MAPK as well as the concentration of cytoplasmic Ca, leading altogether to a significant attenuation of platelet activity [18–20].

Other studies have shown that the antiplatelet effects of statins could be related to the upregulation of nitric oxide synthetase (NOS) and the downregulation of cyclooxygenase-1 (COX-1) activation [21–23].

Another hypothesis was advanced by Lee et al. who identified as the main actors of statin-induced platelet inhibition both the upregulation of heme oxygenase-1 (HO-1, an anti-inflammatory, antioxidant, and cytoprotective enzyme [24]) and the reduction of the type 1 collagen expression. Rosuvastatin-loaded nanofibers in biodegradable stents showed a significant reduction of inflammation and an evident decrease in migration and intrastent adhesion of platelets. Importantly, the combination of the two effects (anti-inflammatory and antiplatelet) also allowed an improved reendothelialization of the stent and a decrease in neointimal formation of the injured artery [25].

On the other hand, the downregulation of specific ox-LDL receptors such as CD36 and LOX-1 has a biological role in the increase in platelet activation and adhesion [17, 26–29].

Furthermore, Pignatelli et al. reported that statins may reduce platelet recruitment by inhibiting nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase activation and in particular its subunit with NOX-2 catalytic activity. The activity of this enzyme would in fact be fundamental for the production of isoprostanes, responsible for platelet activation. Thus, its downregulation would lead to a significant attenuation in both platelet recruitment and activity but also to a decreased production of proinflammatory factors such as CD40L and reactive oxygen species (ROS). Conversely, levels of anti-inflammatory factors such as nitric oxide (NO) would increase following statin-mediated platelet NADPH oxidase inhibition [23, 30–32] [16, 20, 33]. The evidence of a possible antiplatelet effect of statins attributable to the downregulation of the platelet CD40L pathway was also confirmed by an in vitro study of Sanguigni et al. [34] using hypercholesterolemic patients (randomized to atorvastatin or diet) and healthy volunteers. These authors showed that atorvastatin can reduce the in vitro expression of CD40L and therefore downgrade platelet activation through the inhibition of clotting activation by CD40L-stimulated monocytes. This mechanism may be particularly relevant in patients with hypercholesterolemia, characterized by an overexpression of CD40L [34] [35]. However, the absence of functional and in vivo experimental models partially limits the generalization of those findings.

Statin therapy has been reported to increase NO basal levels and activity through an upregulation of endothelial NO synthase (eNOS). The consequent decrease in platelet function translates to a prolongation of patient bleeding time. The NO pathway could also modulate intraplatelet calcium levels, determining a synergistic inhibitory effect to platelet activation [36].

Another possible mediator of the decrease in platelet activity is the platelet thrombin receptor PAR-1, which is one of the strongest activation pathways in platelets [37]. Serebruany et al. observed a significant reduction in the activity and concentration of this macromolecule in patients treated with statins. This would entail not only a reduction in platelet-aggregating capacity but also a decrease in the effectiveness of the coagulation cascade [37]. In detail, Serebruany et al. included patients with metabolic syndrome without antiplatelet therapy, receiving atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, or simvastatin or no statin for 6 weeks. The PAR-1 thrombin receptor was investigated considering both intact (SPAN12) and cleaved (WEDE15) forms during and at the end of treatment. The statin-mediated inhibition was stronger after 4 weeks with a small rebound at complete treatment, with different temporal patterns of inhibition between intact and cleaved forms. This study was a milestone in providing a mechanism for the pleiotropic effect of statins that can lead to early clinical benefits.

Statins may also affect platelet energy metabolism. Vevera et al. reported a reduction of mitochondrial platelet respiration in a rat model treated with rosuvastatin and atorvastatin. However, the same effect was not found in human models by the same investigators [38].

In contrast with these observations in the study by Panes et al., atorvastatin did not result in reduced levels of tissue factor (TF) and tissue factor-dependent procoagulant activity (TF-PCA). Furthermore, atorvastatin did not decrease cholesterol levels in the platelet membrane. Rosuvastatin therapy would instead be able to achieve these effects, ultimately leading to a downregulation of platelet activity [39].

CD62 ligand (CD62L, L-selectin) is another target of statins and mediates their antiplatelet effects. Labiós et al. have shown a reduction in the expression of this ligand in patients undergoing statin therapy. In a cytofluorometry study, these authors demonstrated a decrease in platelet activity as well as an attenuation of patients’ prothrombotic profile [40, 41]. Furthermore, Pontremoli et al. have speculated that the DKK-1 pathway might be influenced by statin treatment. The concentration of these proteins, members of the Dickkopf family, would be decreased after statin administration, resulting in diminished platelet recruitment and activity [42].

Suades et al. highlighted a statin-induced reduction in circulating microparticles (cMPS), which physiologically work as mediators for the proinflammatory activity of numerous cells, including platelets. A reduction in circulating cMPS levels, in particular those related to platelets, has been shown in patients undergoing statin therapy [43]. Moreover, a reduction of inflammatory markers such as TF, P-selectin, CD14, and GPIIIa on the cMPS surface has been shown after therapy with atorvastatin [44–46].

Another molecule potentially involved in statin-related reduction of platelet activity is the protein regulated by glucose 78 (GRP78). This macromolecule can be found both in the cytoplasm and in the platelet membrane besides having a role of chaperon protein, it would increase the sensitivity of the platelets to various activating factors. Rosuvastatin therapy has been demonstrated to reduce the translocation of this protein on the platelet membrane, its activation, and subsequent platelet aggregation [47].

Statin therapy also appears to modify, through mechanisms not yet fully clarified, the expression of the miRNA networks. In their study, Li et al. have shown the possible correlation between the miRNA-33 upregulation and an increase in plaque stability in hypercholesterolemic patients. In particular, they showed a reduction in multiple inflammatory mediators, with a consequent decrease in platelet adhesion and activation [48].

Another theory hypothesizes that statin therapy may induce an increase in platelet apoptosis rather than a reduction in their functionality. In this regard, Zhao et al. described how BCL2 modulation, caspase, and TNF pathways determine an overall increase in the platelet proapoptotic profile [5].

To conclude, from a comprehensive analysis of the literature, it appears that an interaction exists between statins and platelet activity. This is partly mediated by the effect produced by these drugs on inflammatory agents such as NO, HO-1, ROS, and NOX-2 which are potent platelet activators as well. Furthermore, the effect shown by statins on enzymes such as PLA2, TXA2, or eNOS could further explain their influence on platelet activity. The variable impact that different statins may have on the pathways mentioned before could be related to their different molecular composition. In particular, the lipophilic or hydrophilic nature of the molecule appears to have a significant role. The molecular structure may justify the ability to selectively interact with some ligands, bind with specific receptors, or facilitate the entry of the drug into its target cell.

3.2. Synergistic Effects with Other Drugs

Statins may also have synergistic effects with other drugs. Luzak et al. have shown that statin therapy increased the effect of the acetylsalicylic acid (ASA) on platelets of hypercholesterolemic patients. Indeed, the acetylation of platelet proteins induced by ASA is increased in patients undergoing concomitant treatment with statins. This could be explained by a qualitative modification of the platelet cell membrane justifying the higher sensitivity to ASA treatment [49]. Furthermore, statin therapy might increase sensitivity to ASA by decreasing any effects of tolerance to this drug in patients with CAD [7, 29, 50].The underexpression of the GPIIb-IIIa protein on the platelet surface found in patients treated with simvastatin or pravastatin and ASA is another aspect of this synergistic effect [29]. Moreover, in patients treated with pravastatin and ASA, a reduction in lecithin-like oxidized LDL receptor-1 (LOX-1) expression has been observed [28].

On the other hand, statins, in particular atorvastatin, could have an antagonistic effect towards clopidogrel. Atorvastatin would be able to inhibit the isoenzyme necessary to metabolize clopidogrel in its active form, thus potentially reducing its antiaggregating effect [51].

Statins may also increase the anticoagulation activity of low molecular weight heparins (LMWHs). In patients treated with both drugs, Zimmer et al. documented an increase in clotting time. The cause could be a possible effect of statins on the coagulation cascade and/or the addition of an antiplatelet effect [52].

The interaction between statins and other drugs could have significant clinical implications. Patients taking statins regularly often receive polydrug therapies. The association with ASA is, among all, the most noticeable, and their synergistic effect warrants future studies. On the other hand, the possible antagonistic effect shown with clopidogrel suggests the possibility of investigating the potential implications of the use of the two drugs in several conditions such as acute coronary syndromes.

4. Discussion

4.1. Clinical Implications

On the basis of the experimental evidence of an interaction among statins and platelet function, several clinical studies have been conducted to evaluate potential therapeutic benefits of statins in conditions characterized by an enhanced thrombotic state, independently of their lipid-lowering activity (Table 2).

Kong et al. investigated the possible effects of using statins in corticosteroid-resistant immune thrombocytopenia (ITP). In this condition, treatment with atorvastatin was associated with a quantitative and functional improvement of endothelial progenitor cells resident in the bone marrow. A downregulation of MAPK p38 and an upregulation of the Akt pathway have been suggested among the possible mechanisms. Moreover, atorvastatin partially contributed to the repair of damaged endothelial progenitors via an increase in megakaryocytopoiesis [53].

Atherosclerosis is another disease in which the antiplatelet effects of statin therapy have been extensively investigated. In a study by Konishi et al. on patients with carotid atherosclerosis, treatment with statins resulted in reduced thrombotic complications such as plaque rupture and embolic/thrombotic events, intraplaque hemorrhage, or aneurysmal degeneration. They also performed a histological analysis of vessel samples from patients treated with statins and found a decreased activation and migration of inflammatory cells and platelets, as well as a reduction of intraplaque angiogenetic phenomena [54].

In patients with acute coronary syndromes, early therapy with high-dose statins significantly reduced the interaction between platelets and circulating leukocytes, thus reducing the proinflammatory and prothrombotic profile of patients affected by this pathology [35, 37, 55].

Although a pharmacodynamic interaction between clopidogrel and cytochrome CYP3A4-metabolized statins has been described, the ACHIDO (Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity) study [56] found that treatment with 80 mg of atorvastatin was associated with optimal pharmacodynamic response to clopidogrel (defined as

by the VerifyNow P2Y12 assay, OR 3.8 (

)) also, statin effect size was greater than genetic variants (

loss-of-function allele, odds ratio 2.9,

). Therefore, in stable CAD patients undergoing percutaneous coronary intervention (PCI), the addition of high-dose atorvastatin significantly improves the pharmacodynamic effects of high-dose clopidogrel and is associated with lower rates of drug resistance. The reduction of endothelial inflammatory response may partially explain this protective effect of statins, as shown in the ARMYDA study (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) [57] [58], which found that atorvastatin treatment was associated with attenuated increase in ICAM-1 and E-selectin levels after PCI.

The interaction between platelets and endothelial cells could also be affected by statin therapy. On mouse models affected by arthritic pathology, a reduction between platelet-to-endothelial cell adhesion has been shown in animals receiving simvastatin therapy. This effect might lead to a reduction in the proinflammatory and prothrombotic platelet potential [59]. Statin therapy, on the other hand, did not seem to affect the pool of immature platelet cells, keeping their regeneration unaffected [60].

Another class of pathologies in which the effect of statin has been investigated is myeloproliferative pathologies (polycythemia vera, essential thrombocythemia, and idiopathic myelofibrosis). In fact, in these patients, statin therapy could reduce the risk of thromboembolic phenomena given their anti-inflammatory, endothelial protector, and platelet inhibition effects. Additionally, statins have shown a proapoptotic effect on leukemic cells as well as an antiangiogenetic effect, allowing also the speculation of a cytoreductive action [61].

4.2. Statins and Bleeding

Statin therapy appears to be associated with reduced postoperative bleeding following major surgery, although the underlying molecular mechanisms are not fully understood. Nenna et al. showed a reduction in postoperative bleeding in patients on statins undergoing aortic valve replacement and coronary artery bypass surgery [62, 63]. Despite the fact that a potential attenuation of the inflammatory response related to cardiopulmonary bypass might play a role, the relation between bleeding and microvascular permeability requires further demonstration.

Falcone et al. showed an inverse correlation between the use of statins and intracranial cerebral hemorrhage [64]. This relationship is also confirmed by Quinn et al. that reported a reduction in risk of intracranial hemorrhage in patients with ischemic stroke treated with statins [65]. Early statin therapy following cerebral hemorrhage has also been demonstrated to be protective against the onset of new episodes [66].

Moreover, Atar et al. reported an inverse relationship between gastrointestinal bleeding and platelet therapy in patients hospitalized for acute coronary syndrome [67].

On this ground, a relation between statin and bleeding reduction is plausible [67]. Notably, statins may be useful in reducing bleeding regardless of its cause. While in the report by Nenna et al., the anti-inflammatory action of statins seems to play a decisive role in reducing hemorrhagic complications, in the study by Atar et al., statin effect seems independent of patients’ inflammatory profile.

Considering both the adverse outcomes and the increase in health care costs necessary to deal with hemorrhagic complications (transfusions, etc.), further investigations on the potential mechanisms underlying statin effects in bleeding complications are warranted.

4.3. Limites

Methodological limitations and biases are extremely common in the scientific literature evaluating the effect of statins and platelets. The high number of confounding factors remains a daunting issue, as in vitro studies usually focus on one specific pathway and this barely represents the complexity of a living system. Also, some studies might have not been included in this literature search due to different keywords or deficit in database indexing.


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Commentaires:

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