Informations

Comment un changement drastique du génome persiste-t-il et se propage-t-il ?

Comment un changement drastique du génome persiste-t-il et se propage-t-il ?


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

Je viens de lire l'article sur les oiseaux chanteurs dans le Scientific American de novembre 2019. L'article explique que les oiseaux chanteurs ont un chromosome supplémentaire, appelé GRC (chromosome restreint à la lignée germinale) que les autres espèces d'oiseaux n'ont pas, et il existe une hypothèse selon laquelle cela pourrait être partiellement ou totalement responsable de la diversité de ce groupe d'espèces.

La ligne suivante a attiré mon attention :

Une fois que le GRC provenait du dernier ancêtre commun des oiseaux chanteurs, les membres de cette espèce ancestrale qui portaient le GRC ne pouvaient produire une progéniture fertile qu'avec des partenaires qui avaient également le GRC.

Mais lorsque la mutation qui a créé le GRC s'est produite, avec qui cet oiseau s'est-il accouplé en premier lieu ?

Ma conviction est que la plupart des changements génétiques sont relativement mineurs, de sorte qu'ils n'entraînent pas immédiatement un accouplement incompatible. La spéciation se produit lorsque les changements génétiques s'accumulent au fil du temps. Mais la citation ci-dessus implique qu'un chromosome entièrement nouveau est trop drastique pour permettre le croisement.

Ne faudrait-il pas qu'il y ait tout un tas d'oiseaux qui aient tous ce chromosome supplémentaire en même temps pour lui permettre de se propager dans la population ? Cela semble peu probable.

Est-ce que je lis la ligne trop littéralement ? Les lève-tôt avec le chromosome supplémentaire pourraient-ils s'accoupler avec d'autres oiseaux, jusqu'à ce que le nouveau chromosome accumule trop de changements ?


Il n'est pas nécessairement vrai que les individus avec des nombres différents de chromosomes soient infertiles. Même si la sagesse populaire veut que les hybrides cheval (64 chromosomes)/âne (62 chromosomes) soient invariablement des mules infertiles, ce n'est pas vrai ; un nombre important de descendants fertiles de chevaux/ânes ont été documentés. Voici un exemple où les chromosomes ont été vérifiés et confirmés comme étant 63 chez le parent mule fertile.

Encore plus dramatique, la musaraigne commune (une seule espèce) a de nombreux nombres de chromosomes différents en tant que variabilité naturelle (au moins 50 variantes chromosomiques différentes ont été identifiées dans un article) et cela n'affecte pas leur interfertilité.

Il y a donc trois réponses générales à la question ici, bien que je ne sache pas laquelle est la plus probable.

  1. Le chromosome supplémentaire est apparu et la variante originale a eu beaucoup de chance d'avoir une progéniture; semblable aux rares hybrides fertiles cheval/âne.
  2. Le chromosome supplémentaire est apparu mais a eu peu d'effet sur l'interfertilité ; semblable à la musaraigne commune. (La citation de l'article dans la question s'y oppose, mais je ne sais pas s'il s'agit d'une présomption faite par les chercheurs, d'une présomption faite par l'écrivain ou d'un fait démontré.)
  3. Le chromosome supplémentaire est apparu dans une seule portée, de sorte que plusieurs frères et sœurs l'ont partagé, puis se sont croisés. Bien que l'évitement de l'inceste soit généralement assez fort, les animaux qui colonisent des îles ou des zones géographiques éloignées (espèces envahissantes, souvent) se reproduisent généralement de cette façon.

Cela semble être l'un des rares cas dans lesquels la duplication du chromosome spécifique n'est pas mortelle, mais réellement avantageuse. Cela signifie qu'il peut arriver de temps en temps de voir ce chromosome supplémentaire par des erreurs de division cellulaire.

Maintenant, bien que ce soit peu probable, il est finalement arrivé que deux oiseaux avec le même chromosome dupliqué se rencontrent et s'accouplent : ils reproduisent leur "nouvelle espèce".

Notez que le nom de ce "chromosome restreint à la lignée germinale" peut prêter à confusion ! Tout chromosome supplémentaire serait « restrictif à la lignée germinale » : à moins que tous les chromosomes ne correspondent, la division cellulaire est empêchée par des mécanismes de contrôle.

Et quelques réponses directes :

Mais lorsque la mutation qui a créé le GRC s'est produite, avec qui cet oiseau s'est-il accouplé en premier lieu ?

Il doit trouver un oiseau avec le même chromosome supplémentaire !

Ma conviction est que la plupart des changements génétiques sont relativement mineurs, de sorte qu'ils n'entraînent pas immédiatement un accouplement incompatible. La spéciation se produit lorsque les changements génétiques s'accumulent au fil du temps.

Certes, il faut des mutations considérables pour que 2 chromosomes ne puissent pas être appariés, mais ici on parle d'un chromosome supplémentaire : il ne peut intrinsèquement pas être apparié.

Mais la citation ci-dessus implique qu'un chromosome entièrement nouveau est trop drastique pour permettre le croisement.

Exactement!

Ne faudrait-il pas qu'il y ait tout un tas d'oiseaux qui aient tous ce chromosome supplémentaire en même temps pour lui permettre de se propager dans la population ? Cela semble peu probable.

Il faut 2 oiseaux et coïncidence !

Est-ce que je lis la ligne trop littéralement ? Les lève-tôt avec le chromosome supplémentaire pourraient-ils s'accoupler avec d'autres oiseaux, jusqu'à ce que le nouveau chromosome accumule trop de changements ?

Je ne pense pas !


Comment un changement drastique du génome persiste-t-il et se propage-t-il ? - La biologie

Étant donné que toutes les cellules de notre corps contiennent de l'ADN, il existe de nombreux endroits où des mutations se produisent, cependant, certaines mutations ne peuvent pas être transmises à la progéniture et n'ont pas d'importance pour l'évolution. Les mutations somatiques se produisent dans les cellules non reproductrices et ne seront pas transmises à la progéniture. Par exemple, la couleur dorée de la moitié de cette pomme Red Delicious a été causée par une mutation somatique. Ses graines ne porteront pas la mutation.

Les seules mutations qui comptent pour l'évolution à grande échelle sont celles qui peuvent être transmises à la progéniture. Celles-ci se produisent dans les cellules reproductrices comme les ovules et le sperme et sont appelées mutations de la lignée germinale.

Effets des mutations de la lignée germinale
Une seule mutation de la lignée germinale peut avoir divers effets :

    Aucun changement ne se produit dans le phénotype.
    Certaines mutations n'ont aucun effet notable sur le phénotype d'un organisme. Cela peut se produire dans de nombreuses situations : peut-être que la mutation se produit dans un tronçon d'ADN sans fonction, ou peut-être que la mutation se produit dans une région codant pour une protéine, mais finit par ne pas affecter la séquence d'acides aminés de la protéine.

Des petites mutations aux grands effets : des mutations pour contrôler les gènes
Les mutations sont souvent les victimes d'une mauvaise presse - injustement stéréotypée comme sans importance ou comme cause de maladie génétique. Alors que de nombreuses mutations ont en effet des effets faibles ou négatifs, un autre type de mutation obtient moins de temps d'antenne. Les mutations pour contrôler les gènes peuvent avoir des effets majeurs (et parfois positifs).

Certaines régions de l'ADN contrôlent d'autres gènes, déterminant quand et où d'autres gènes sont activés. Des mutations dans ces parties du génome peuvent changer considérablement la façon dont l'organisme est construit. La différence entre une mutation vers un gène de contrôle et une mutation vers un gène moins puissant est un peu comme la différence entre chuchoter une instruction au trompettiste d'un orchestre et la chuchoter au chef d'orchestre. L'impact d'un changement de comportement du chef d'orchestre est beaucoup plus important et mieux coordonné que celui d'un changement de comportement d'un membre individuel de l'orchestre. De même, une mutation dans un gène « conducteur » peut provoquer une cascade d'effets dans le comportement des gènes sous son contrôle.

De nombreux organismes possèdent de puissants gènes de contrôle qui déterminent la disposition du corps. Par exemple, Hox les gènes se trouvent chez de nombreux animaux (y compris les mouches et les humains) et désignent où va la tête et quelles régions du corps développent des appendices. De tels gènes de contrôle maître aident à diriger la construction d'« unités » corporelles telles que des segments, des membres et des yeux. Ainsi, l'évolution d'un changement majeur dans la disposition corporelle de base n'est peut-être pas si improbable qu'elle peut simplement nécessiter un changement dans un gène Hox et la faveur de la sélection naturelle.


Éléments ultraconservés du génome : sont-ils indispensables ?

BERKELEY, CA Il y a trois ans, des "éléments ultraconservés" ont été découverts dans les génomes de souris, de rats et d'humains. Il s'agit de séquences d'ADN de 200 paires de bases ou plus - certaines ont plus de 700 paires de bases de long - montrant une identité à 100 % entre les trois espèces. Ils sont parfaitement conservés depuis le dernier ancêtre commun des souris, des rats et des humains, qui a vécu il y a environ 85 millions d'années.

Bien que dépourvue de l'élément ultraconservé non codant uc467, cette souris femelle semble en parfaite santé. (Photo de Nadav Ahituv)

On pense que ces séquences et d'autres séquences hautement conservées ont persisté avec peu ou pas de changement car elles sont indispensables, remplissant des fonctions vitales pour la viabilité ou la reproduction. Des scientifiques de la division de génomique du Lawrence Berkeley National Laboratory du ministère de l'Énergie et du Joint Genome Institute du DOE ont entrepris de tester cette hypothèse en créant quatre souris « knock-out » différentes, chacune dépourvue d'un élément ultraconservé sélectionné.

Si elles sont vraiment indispensables, les souris dépourvues d'un élément ultraconservé devraient soit mourir, soit être incapables de produire une progéniture viable. Fait remarquable, comme le rapportent les chercheurs dans le numéro de septembre 2007 de Biologie PLoS, les souris knock-out de cette étude n'ont montré pratiquement aucun effet néfaste.

"Pour nous, c'était un résultat vraiment surprenant", déclare Nadav Ahituv de la division de génomique du Berkeley Lab et du JGI du DOE, un généticien humain qui a dirigé l'expérience. "Nous nous attendions pleinement à démontrer le rôle vital que jouent ces éléments ultraconservés en montrant ce qui se passe lorsqu'ils sont manquants. Au lieu de cela, nos souris knock-out étaient non seulement viables et fertiles, mais ne présentaient aucune anomalie critique de croissance, de longévité, de pathologie ou de métabolisme.

Edward Rubin, directeur du Joint Genome Institute et de la division de génomique du Berkeley Lab, qui a dirigé l'étude, a déclaré : "De nombreux scientifiques ont émis l'hypothèse que la raison de l'identité absolue des séquences au cours des 80 millions d'années depuis que les humains et les rongeurs ont divergé était que ces séquences sont cruciales pour la vie : si une base change, l'organisme mourrait, c'est pourquoi nous ne voyons absolument aucun changement de séquence dans ces régions. Les résultats de cette étude montrent clairement que ce n'est pas le cas. Bien que je ne pense pas que nous puissions conclure que les souris que nous avons créées avec les éléments ultraconservés supprimés sont normales, nous pouvons conclure avec confiance que la présence des éléments ultraconservés n'est pas requise pour la viabilité de l'organisme.

Choix des séquences

Certaines des 481 séquences ultraconservées chez l'homme, le rat et la souris sont des séquences codantes, des gènes qui codent pour des protéines, mais plus de la moitié, appelées éléments ultraconservés non codants, ne le sont pas. Des études antérieures menées par les chercheurs du Berkeley Lab et leurs collègues ont suggéré un rôle important pour ces séquences non codantes dans la régulation des gènes, car elles agissent pour promouvoir l'expression des gènes qu'elles sont appelées « amplificateurs ».

Pour cette étude, l'équipe a spécifiquement choisi quatre éléments non codants ultraconservés, considérés comme des activateurs de gènes voisins qui, lorsqu'ils sont mutés, entraînent de graves anomalies du développement ou des problèmes de fertilité.

Par exemple, l'élément ultraconservé non codant numéro 467 (uc467) a 731 paires de bases de séquences qui sont identiques chez l'homme, la souris et le rat. Il s'agit de l'un des éléments ultraconservés les plus longs de notre génome. Uc467 est considéré comme un activateur de l'ARX, un gène qui, lorsqu'il est défectueux chez la souris, perturbe le développement sexuel masculin et provoque des anomalies cérébrales mortelles, et chez l'homme provoque un large éventail de troubles neurologiques et du développement sexuel.

À l'aide de techniques standard de génie génétique chez la souris, les chercheurs ont préparé quatre lignées de souris knock-out, chaque type étant dépourvu de l'un des éléments ultraconservés choisis.

"Nous savions que l'élimination des gènes eux-mêmes entraîne la létalité ou des anomalies sexuelles chez les souris, et parfois d'autres problèmes", explique Ahituv. "Nous nous attendions donc à ce que les souris dépourvues des séquences ultraconservées qui sont censées réguler ces gènes produisent un résultat similaire : létalité ou infertilité."

Cependant, au lieu des résultats drastiques attendus, les quatre lignées ont produit des portées normales de souris en bonne santé. Leur poids était normal pendant 10 semaines de surveillance, les souris ont été surveillées pendant six mois (et à ce jour, beaucoup ont été surveillées beaucoup plus longtemps) et non seulement ont survécu mais ont prospéré. Ils ont été soumis à de nombreux tests cliniques sans aucun signe d'anomalie et aucune différence significative par rapport aux témoins de type sauvage.

Si ce n'est pas crucial, pourquoi conservé ?

"Il existe de nombreuses preuves que les séquences hautement conservées remplissent des fonctions vitales", explique Ahituv. "En effet, localiser des séquences non codantes qui n'ont pas été modifiées par l'évolution est l'un des principaux outils que les scientifiques utilisent pour trouver des éléments fonctionnels importants dans un génome."

Bien qu'il soit concevable que les séquences conservées soient en quelque sorte immunisées contre les mutations pour des raisons qui n'ont rien à voir avec les pressions évolutives, le mécanisme d'un tel "blindage de séquences" est difficile à imaginer. La séquence de 731 paires de bases, uc467, aurait normalement dû accumuler quelque 334 changements de nucléotides au cours des plus de 80 millions d'années au cours desquelles les souris, les rats et les humains ont évolué le long de chemins séparés.

Beaucoup plus plausible est l'hypothèse selon laquelle ces séquences d'ADN identiques persistent parce que des substitutions de nucléotides dans celles-ci rendraient l'organisme moins apte, ainsi l'évolution sélectionne contre elles. Alors pourquoi les problèmes n'apparaissent-ils pas immédiatement chez les souris auxquelles il manque une séquence conservée ?

"L'évolution et la sélection naturelle ne se produisent pas du jour au lendemain", déclare Len Pennacchio, un scientifique principal du Berkeley Lab qui est l'un des principaux auteurs de l'étude. "La suppression de ces éléments a probablement des effets relativement légers sur la fitness qui sont progressivement sélectionnés au fil du temps — plusieurs générations ou plus à partir du moment où ils surviennent — mais pas sur des échelles de temps observables. L'observation est que les éléments ultraconservés ne tolèrent pas les substitutions depuis leur dernier ancêtre commun il y a plus de 80 millions d'années, mais cela ne nous dit rien sur le moment où de tels changements ont été sélectionnés. Ils se sont sûrement produits et ont été supprimés sur une échelle de temps évolutive. On ne sait pas exactement quand."

Nadav Ahituv, Edward Rubin et Len Pennacchio ont été les principaux auteurs de l'étude montrant que la suppression d'éléments ultraconservés donne des souris viables. (Photos de Roy Kaltschmidt, Bureau des services créatifs)

La redondance est une autre possibilité, dit Ahituv, analogue à la redondance génétique qui peut sauver l'organisme des anomalies attendues lorsque des gènes vitaux sont éliminés. "Il se peut que nous n'ayons vu aucun effet délétère dans les KO car la nature fournit une sauvegarde pour ces éléments ultraconservés. Nous savons que pour l'un des éléments que nous avons choisis, il existe d'autres éléments ultraconservés non codants positionnés à proximité de celui-ci dans le génome qui présentent une activité amplificatrice similaire. Ceux-ci peuvent sauver l'organisme des anomalies que nous supposons être causées par les séquences ultraconservées manquantes, bien que cela n'explique toujours pas pourquoi elles sont finalement si conservées.

La découverte que la suppression d'éléments ultraconservés ne rend pas les souris non viables ou stériles est un défi majeur pour notre compréhension de la persistance des éléments hautement conservés du génome et de leurs fonctions, explique Ahituv. Lui et ses collègues poursuivent des recherches visant à répondre à ces nouvelles questions fascinantes.

"La suppression des éléments ultraconservés donne des souris viables", par Nadav Ahituv, Yiwen Zhu, Axel Visel, Amy Holt, Veena Afzal, Len A. Pennacchio et Edward M. Rubin, apparaît dans le numéro de septembre 2007 de Biologie PLoS et est disponible en ligne sur http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.0050234.

Cette recherche a été soutenue par le National Heart, Lung, and Blood Institute et le National Human Genome Research Institute des National Institutes of Health, et par le ministère de l'Énergie.


Applications à l'agriculture

L'approvisionnement alimentaire mondial actuel est insuffisant et la situation va empirer à mesure que les populations continuent de croître [8]. Il existe d'autres considérations sérieuses, notamment les demandes d'approvisionnement en eau incertaine, les changements climatiques et le bien-être des animaux. L'édition du génome ne fournira pas de solutions générales à ces problèmes plus larges, mais il existe certains domaines où la technologie peut aider.

Les applications aux plantes, y compris les cultures, sont décrites en détail ci-dessous, mais il suffit de dire ici que les cultures fournissent l'essentiel de la nutrition pour la population mondiale. Toute amélioration de la valeur nutritionnelle et de la résilience serait la bienvenue chez de nombreuses espèces, et certaines d'entre elles peuvent être approchées judicieusement par l'édition du génome [9].

Dans le domaine de l'élevage, l'édition du génome commence tout juste à être appliquée, des applications spécifiques sont donc encore en train d'émerger. Un exemple actuellement poursuivi est l'écornage génétique des bovins laitiers [10]. Parce que le bétail est gardé dans des espaces clos, les producteurs laitiers enlèvent généralement leurs cornes par des méthodes physiques invasives, douloureuses et coûteuses. Des variantes génétiques naturelles, appelées sans cornes, existent dans certaines races bouchères [11]. Ce caractère pourrait, en principe, être transféré aux troupeaux laitiers par l'élevage traditionnel, mais il serait trop long et coûteux de le faire car il serait nécessaire d'effectuer un élevage supplémentaire étendu pour restaurer des caractères laitiers favorables. Parce que le changement de séquence d'ADN responsable a été caractérisé, il est possible d'utiliser l'édition du génome [12] pour introduire le variant dans les troupeaux existants sans affecter leurs autres traits bénéfiques. Le résultat serait l'ajout de l'allèle sans cornes aux génomes laitiers, sans ADN supplémentaire présent.

Une autre application envisagée pour les bovins et les porcs est la mutation du gène de la myostatine, qui régule négativement la production de muscle squelettique. Des mutations naturelles de ce gène existent [13]. Les mutants homozygotes sont plutôt musclés de façon grotesque, mais les hétérozygotes sont en grande partie normaux, sauf qu'ils ont environ 7 % de masse musculaire en plus sous forme de viande maigre et commercialisable. De telles mutations peuvent être facilement produites dans les cellules [14, 15], et un récent reportage indique que des porcs vivants ont été générés porteurs de mutations de la myostatine [16]. Ces manœuvres génétiques peuvent être effectuées indépendamment dans des races qui portent des adaptations à différentes conditions environnementales, telles que la tolérance à la chaleur ou au froid, la tolérance à la sécheresse ou la résistance à des agents infectieux particuliers. De plus, à mesure que les variantes génétiques responsables de ces adaptations sont identifiées, elles pourraient également être introduites dans de nouvelles races par édition du génome.


Pourquoi les mutations de maladies telles que la drépanocytose persistent-elles d'une génération à l'autre ? Biologiquement, nous pouvons être câblés pour les garder

Une force évolutive, appelée sélection d'équilibrage, semble être responsable du maintien des défauts de notre ADN associés à des maladies, telles que l'anémie falciforme, car les effets néfastes de la mutation pourraient être compensés - d'un point de vue biologique - par ses avantages potentiels. . L'étude, "L'excès de mutations délétères autour des gènes HLA révèle le coût évolutif de l'équilibrage de la sélection,» a été publié sur la plateforme bioRxiv, qui est exploitée par le Cold Spring Harbor Laboratory.

Plusieurs maladies humaines sont causées par des défauts génétiques, des mutations héréditaires et transmises de génération en génération. Cela soulève la question : pourquoi, alors que nous évoluons en tant qu'espèce à travers les générations, ces altérations préjudiciables de notre ADN ne sont-elles pas distinguées et éliminées ?

Les scientifiques ont émis l'hypothèse que certains traits bénéfiques peuvent être associés à de telles mutations et que ces effets potentiellement favorables contribuent à la survie à long terme d'une mutation.

Les chercheurs Tobias Lenz, Shamil Sunyaev et leurs collègues ont effectué le premier test systémique d'équilibrage de la sélection, qui pourrait être la force qui maintient les mutations tout au long de l'évolution. L'anémie falciforme est un bon exemple de maladie d'une sélection équilibrée, les individus affectés portant des mutations dans le gène de l'hémoglobine héréditaire paternel et maternel. En conséquence, leurs globules rouges sont moins efficaces pour transporter l'oxygène dans tout le corps. Mais il existe un avantage biologique associé à la drépanocytose : les patients sont mieux protégés contre le paludisme.

Les scientifiques ont effectué des simulations informatiques dans différents scénarios de sélection évolutive et ont découvert que la sélection équilibrée est une force motrice du génome humain. L'équilibrage de la sélection fait référence au processus de sélection par lequel deux ou plusieurs allèles (différentes versions d'un gène) sont activement maintenus dans le pool génétique (d'un groupe sélectionné de gènes) plus longtemps que prévu. Ce mécanisme est fréquemment évoqué dans le contexte de la drépanocytose.

Ils ont testé leur simulation en utilisant un autre exemple de sélection équilibrante, probablement le meilleur exemple de ce type dans le génome humain, le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) du système immunitaire humain (le CMH joue un rôle central dans notre défense contre les agents pathogènes). Ils ont utilisé les données de séquençage de l'ADN de 6 500 personnes, couvrant 17 684 gènes, dont 124 dans la région du CMH.

En se concentrant sur le gène qui code la protéine MHC chez l'homme, le gène HLA, les chercheurs ont découvert que la fréquence des mutations nocives était plus élevée dans les régions génomiques des gènes non-HLA, c'est-à-dire les gènes plus proches de la région génomique HLA. Ils ont détecté que la fréquence de ces mutations diminuait avec la distance physique par rapport aux gènes HLA classiques, indiquant une dépendance vis-à-vis de ces gènes. Ces résultats ont des implications majeures lorsque l'on considère le tractus évolutif des maladies associées au CMH, telles que les troubles auto-immuns et le cancer, entre autres. Ils suggèrent que la sélection équilibrée conduit à une fréquence plus élevée de mutations délétères autour des gènes HLA.

Tobias Lenz, premier auteur de l'étude et chef de groupe en immunogénomique évolutive à l'Institut Max Planck de biologie évolutive en Allemagne, a déclaré dans un communiqué de presse : « Ce compromis entre une résistance accrue contre les germes infectieux et l'accumulation de mutations nocives a été quelque peu attendue, mais la mesure dans laquelle même des mutations fortement délétères peuvent être maintenues dans la population humaine est surprenante. En voyant ces résultats, je me demande combien de troubles génétiques que nous voyons chez les humains aujourd'hui sont la conséquence d'une exposition continue aux germes au cours de l'évolution humaine.


Introduction

L'empreinte humaine sur notre planète menace actuellement la diversité biologique des habitats. La plus grande menace pour la biodiversité à travers la planète est sans doute la dégradation de l'habitat [1, 2]. À mesure que la population humaine augmente, nous modifions le paysage pour répondre à nos besoins croissants en ressources pour soutenir les modes de vie modernes. Cela coïncide avec une augmentation de la consommation d'énergie qui est à l'origine du changement climatique à travers le monde. Le rythme rapide du changement climatique dépassera la capacité naturelle de certaines espèces à réagir [3, 4]. L'analyse temporelle de la perte de biodiversité indique que nous sommes sur une trajectoire pour le sixième événement d'extinction de masse de la Terre [5], avec un taux d'extinction au siècle dernier estimé de manière prudente à 22 fois plus rapide que le taux de référence historique [6]. Le tableau est encore plus sombre lorsque l'analyse examine les déclins de population, plutôt que la perte complète d'espèces, avec 32% des espèces vertébrées connues montrant des déclins de population substantiels [7].

Les efforts pour arrêter les extinctions massives et les déclins de population comprennent la création d'aires protégées (par exemple, des aires marines protégées (AMP)), des accords internationaux visant à limiter les gaz à effet de serre pour freiner le changement climatique (par exemple, le protocole de Kyoto et l'accord de Paris) et des cadres pour protéger les espèces menacées (par exemple, la Convention sur le commerce international des espèces de faune et de flore sauvages menacées d'extinction (CITES) et la loi américaine sur les espèces menacées d'extinction (ESA)). Les technologies génomiques peuvent aider ces efforts en identifiant les « points chauds » de la biodiversité à protéger en priorité, en utilisant des modèles prédictifs pour aider à construire des communautés naturelles résilientes aux changements environnementaux et en informant les actions de gestion qui tentent d'atténuer les menaces pour les espèces en voie de disparition.

Dans cette revue, nous différencions les approches génétiques, qui utilisent un petit nombre de marqueurs neutres, des approches génomiques, qui utilisent des génomes complets ou des données pangénomiques. Aucune quantité standardisée de données ne sépare la génétique de la génomique, il s'agit plutôt d'une distinction sémantique. Nous considérons qu'une étude est passée au domaine de la génomique lorsqu'une haute densité de marqueurs est dosée sur l'ensemble du génome, généralement de l'ordre de milliers de marqueurs.

Bien que les ensembles de données génétiques et génomiques puissent être utilisés pour estimer la diversité génétique, la structure de la population et l'histoire démographique, les données à l'échelle du génome, avec une densité accrue de marqueurs à travers le génome, peuvent fournir des estimations plus précises de ces paramètres [8,9, 10,11,12], aboutissant parfois à des recommandations de conservation différentes. Par exemple, une analyse de plus de 25 000 loci chez la grenouille à pattes jaunes des contreforts a révélé une forte différenciation entre cinq clades phylogénétiques qui, selon les chercheurs, devraient servir de fondement à la gestion de l'espèce alors qu'une analyse précédente de 1 525 pb d'ADN mitochondrial (ADNmt ) n'a pas eu la résolution de récupérer ces clades et a plutôt recommandé une conservation basée sur les limites hydrologiques [13]. De même, une analyse de 3 095 polymorphismes nucléotidiques simples (SNP) chez la salamandre tigrée de l'Est a révélé que les routes restreignaient les déplacements entre les étangs. L'étude la plus récente a suggéré que l'atténuation de l'impact des routes sur la connectivité entre les étangs serait un objectif de conservation important [14].

En plus de la précision accrue des estimations des paramètres traditionnels, le passage aux approches génomiques permet aux chercheurs de poser des questions qualitativement différentes. En effet, notre capacité à examiner différents mécanismes évolutifs augmente avec la quantité de génome interrogé. En plus de doser des loci putativement neutres et des régions codant pour les protéines du génome, le séquençage du génome entier permet l'identification de régions régulatrices non codantes qui contrôlent l'expression des gènes, et le séquençage du transcriptome entier permet la quantification des différences d'expression génique.

L'utilisation limitée des données à l'échelle du génome dans un contexte de conservation est probablement due aux défis supplémentaires présentés par ces ensembles de données. Une considération importante est le coût. Bien que le coût du séquençage continue de baisser, la plupart des projets de conservation ont des budgets limités qui permettent le séquençage à l'échelle du génome de seulement un petit nombre d'échantillons. Le compromis entre le nombre d'échantillons et le nombre de loci séquencés est une considération critique, et la meilleure approche dans chaque cas dépendra de la question de recherche spécifique. Une autre considération importante est l'analyse des données, c'est-à-dire les ressources et l'expertise spécifiques disponibles pour analyser les données du génome entier. L'appel de génotypes nécessite un génome de référence, qui peut ne pas être disponible pour de nombreux organismes non modèles, et le logiciel d'analyse n'est pas toujours convivial. Enfin, une fois qu'un chercheur obtient des résultats d'analyses du génome entier, il est souvent difficile d'interpréter les résultats et de les traduire en recommandations de conservation.

Dans cette revue, nous discutons de la manière dont les chercheurs et les gestionnaires de la conservation peuvent utiliser le pouvoir des données génomiques pour prendre des décisions sur la conservation de la biodiversité. Nous nous concentrons sur des sujets de conservation où les données à l'échelle du génome peuvent fournir des informations précieuses qui sont inaccessibles avec les techniques génétiques traditionnelles : délimiter les espèces face au mélange, identifier les allèles adaptatifs grâce à la cartographie d'association et améliorer le sauvetage évolutif basé sur les modèles génomiques de consanguinité.


Comment se produisent les anomalies chromosomiques ?

Les anomalies chromosomiques surviennent généralement lorsqu'il y a une erreur dans la division cellulaire. Il existe deux types de division cellulaire, la mitose et la méiose.

La mitose donne deux cellules qui sont des doublons de la cellule d'origine. Une cellule avec 46 chromosomes se divise et devient deux cellules avec 46 chromosomes chacune. Ce type de division cellulaire se produit dans tout le corps, sauf dans les organes reproducteurs. C'est ainsi que la plupart des cellules qui composent notre corps sont fabriquées et remplacées.

La méiose donne des cellules avec la moitié du nombre de chromosomes, 23, au lieu des 46 normaux. C'est le type de division cellulaire qui se produit dans les organes reproducteurs, ce qui donne les ovules et les spermatozoïdes.

Dans les deux processus, le nombre correct de chromosomes est censé se retrouver dans les cellules résultantes. Cependant, des erreurs dans la division cellulaire peuvent entraîner des cellules avec trop peu ou trop de copies d'un chromosome. Des erreurs peuvent également se produire lorsque les chromosomes sont dupliqués.

D'autres facteurs qui peuvent augmenter le risque d'anomalies chromosomiques sont :

Âge maternel : Les femmes naissent avec tous les ovules qu'elles auront jamais. Certains chercheurs pensent que des erreurs peuvent survenir dans le matériel génétique des œufs à mesure qu'ils vieillissent. Les femmes plus âgées courent un risque plus élevé de donner naissance à des bébés présentant des anomalies chromosomiques que les femmes plus jeunes. Étant donné que les hommes produisent de nouveaux spermatozoïdes tout au long de leur vie, l'âge paternel n'augmente pas le risque d'anomalies chromosomiques.

Environnement : Bien qu'il n'y ait aucune preuve concluante que des facteurs environnementaux spécifiques provoquent des anomalies chromosomiques, il est toujours possible que l'environnement joue un rôle dans l'apparition d'erreurs génétiques.

Les anomalies chromosomiques surviennent généralement lorsqu'il y a une erreur dans la division cellulaire. Il existe deux types de division cellulaire, la mitose et la méiose.

La mitose donne deux cellules qui sont des doublons de la cellule d'origine. Une cellule avec 46 chromosomes se divise et devient deux cellules avec 46 chromosomes chacune. Ce type de division cellulaire se produit dans tout le corps, sauf dans les organes reproducteurs. C'est ainsi que la plupart des cellules qui composent notre corps sont fabriquées et remplacées.

La méiose donne des cellules avec la moitié du nombre de chromosomes, 23, au lieu des 46 normaux. C'est le type de division cellulaire qui se produit dans les organes reproducteurs, ce qui donne les ovules et les spermatozoïdes.

Dans les deux processus, le nombre correct de chromosomes est censé se retrouver dans les cellules résultantes. Cependant, des erreurs dans la division cellulaire peuvent entraîner des cellules avec trop peu ou trop de copies d'un chromosome. Des erreurs peuvent également se produire lorsque les chromosomes sont dupliqués.

D'autres facteurs qui peuvent augmenter le risque d'anomalies chromosomiques sont :

Âge maternel : Les femmes naissent avec tous les ovules qu'elles auront jamais. Certains chercheurs pensent que des erreurs peuvent survenir dans le matériel génétique des œufs à mesure qu'ils vieillissent. Les femmes plus âgées sont plus à risque de donner naissance à des bébés présentant des anomalies chromosomiques que les femmes plus jeunes. Étant donné que les hommes produisent de nouveaux spermatozoïdes tout au long de leur vie, l'âge paternel n'augmente pas le risque d'anomalies chromosomiques.

Environnement : Bien qu'il n'y ait aucune preuve concluante que des facteurs environnementaux spécifiques provoquent des anomalies chromosomiques, il est toujours possible que l'environnement puisse jouer un rôle dans l'apparition d'erreurs génétiques.


La biologie des infections à HPV : comprendre la progression vers le cancer du col de l'utérus

Le virus du papillome humain (VPH) est responsable de pratiquement tous les cancers du col de l'utérus dans le monde et a été proposé comme la première «cause nécessaire» d'un cancer humain jamais identifié. 1 In recent years, tremendous strides have been made in understanding the biology of HPV infections and the progression to cervical cancer, as well as the unique differences between each of the HPV virus types, including the 14 high-risk HPV (hrHPV) genotypes linked to cervical cancer.

HPV life cycle

Infection with HPV is opportunistic, and the virus gains access to the basal cell layer following micro-abrasions along the squamous epithelium. 2 Here, HPV is maintained in the dividing basal cells as low-copy episomal DNA, 3 and the dividing basal cells provide a reservoir of infected cells for the overlaying virus-producing tissue. It is within these upper cell layers that the virus initiates stages of its life cycle: inducing host cell replication and division to produce multiple copies of viral DNA, forming the viral capsid, viral assembly, and finally, release of the virus. 4

For all HPV genotypes, the very first step of this life cycle process, which occurs almost immediately upon cellular exit from the basal layer, is the expression of E6/E7 mRNA, whose protein products force these cells to replicate and divide when they normally would not. 5 As a result, these infected cells are now driven to produce multiple copies of the virus (2-log increase), 3 and the cell division leads to an accrual of more infected cells that, in turn, also replicate and divide. This abnormal cell expansion marks the first appearance of abnormal tissue, leading to changes in the structural appearance of the epithelial tissue.

The magnitude of the abnormal growth or how far these basal-like cells over-grow into the epithelial layers is used to classify the degree of the HPV-related lesion. Abnormal cell growth in the lower 1/3 of the epithelium is categorized as cervical intraepithelial neoplasia 1 (CIN1) 2/3 of the way from the basal layer as CIN2 and ultimately, when the disorganization extends past 2/3 and reaches the full depth of the epithelium, as CIN3. 6

Disease progression and genotyping recommendations

The viral E6 and E7 proteins drive cell proliferation and cell cycle re-entry in order to allow genome and viral amplification. Those intracellular activities lead to an accumulation of HPV-infected cells following unscheduled cell division, which results in an expansion of lesion size and a rise in viral genome copy-numbers. Functional differences between the E6 and E7 proteins produced by the high- and low-risk HPV types center on their ability to associate with and effect regulators of cell cycle and replication. 7 Whereas E6 and E7 from low-risk HPV genotypes may only associate with their cellular targets, those from the high-risk HPV genotypes will also mediate the degradation of these targets, resulting in a more extensive cellular modification. 8 Both E6 and E7 proteins have multiple cellular targets—the identity of these differs between low-risk and high-risk HPV as well as among high-risk HPV types. 9 Thus, it is the unique function of the E6/E7 proteins that dictates the malignant potential of each individual viral genotype.

A clear distinction exists between the level of disease associated with the high-risk and low-risk HPV genotypes: the former are clearly linked to high-grade cervical disease and cervical cancer the latter are only found within low-grade and benign lesions. 10,11 Even among the hrHPV genotypes, there is variation between prevalence, persistence, virulence, and association with cervical cancer. Of these factors, virulence, or the demonstrated rapid progression to high-grade disease and high association with cervical cancer, is perhaps the most significant when ranking HPV genotypes in terms of associated risk. For example, HPV16 has both the greatest tendency to persist and the highest probability of progression, with HPV18, 31, and 33 having the next-highest risk of progression. The remaining hrHPV genotypes, on the other hand, are associated with low absolute risks of CIN3+ that last for years, 12 which may warrant less aggressive follow-up.

For cervical cancer screening, HPV genotyping protocols are typically designed to enable clinicians to most effectively triage women at the highest immediate risk for high-grade disease and cancer. 13 Because they are the most oncogenic, HPV16 and HPV18 have been consistently proposed as the types that would warrant separate detection as a triage for a hrHPV-positive result or concurrently with a pooled hrHPV test 14 due to the higher immediate risk of CIN3+, 15-19 the lasting and rapidly increasing risk for progressing to a high-grade lesion following an initial positive result, 12,20,21 and the high association of these with both squamous cell carcinoma and adenocarcinoma. 22,23

Progression vs. regression

It is clear that not all infections will progress to high-grade disease, and numerous studies have demonstrated that a higher CIN grade correlates with a greater risk that the lesion will progress to an even higher grade or to invasive cervical cancer. 24 The likelihood of progression also depends greatly on the HPV genotype associated with the infection. 12,20 Conversely, spontaneous regression to a lower-grade disease during follow-up studies is highly probable, 24 and most infections will clear on their own within a few years. 25

The factors that drive the process of progression, regression, and clearance are still relatively unknown—although certain hrHPV genotypes are much more likely to progress to high-grade disease than others, 12,20 and resolution and regression of HPV-associated lesions largely involves specific immune responses and T-cell mediated processes. 26,27 Because regression of a lesion and clearance of an HPV infection could take months or even years 12,25 and depend on an immune response, current molecular HPV assays are incapable of differentiating between a progressing lesion and lesions that are destined to regress.

Evaluating HPV test performance

HPV testing is not strictly a baseline test: positive results not only provide indication of underlying risk at the time of testing but also possible risk over the subsequent 3-to-5-year screening interval.

Hence, a single assessment of histologically confirmed disease via colposcopy at the time of testing is not an accurate assessment of “true” or “false” HPV test positivity. 21 The most significant limitation of this strategy is that it assumes that high-grade lesions, if present, will be found upon colposcopy. CIN3 lesions, in particular, are initially tiny and difficult to detect visually, and current colposcopic procedures, which rely solely on directed biopsies (only sampling visible lesions), are only 60% sensitive for CIN3+ detection. 28 Positive HPV tests that appear to be false positive when judged against baseline colposcopic biopsy actually tend to predict elevated risk of subsequent CIN3+ and thus reflect a true positive result. 21 This means that one cannot simply designate that a positive HPV test is a “false” positive at baseline: the lesion may simply not have been found or sampled at the time of colposcopy. It also does not negate the fact that the woman may still be at an elevated risk for a high-grade lesion.

Only a long-term cumulative incident risk (CIR) measurement accurately assesses long-term cancer risk associated with either a positive or negative screening test. CIR provides a probability of a given event occurring and is able to address two critical questions: (1) did the test accurately predict women at risk for developing high-grade lesions following a positive result over the given time interval and, more importantly, (2) did the negative result accurately predict that a woman was at low risk for high-grade disease and cervical cancer within the same interval? Thus, an HPV assay should have a low CIR over several years following a negative result for assays aimed at enhancing risk assessment, the CIR should be significantly higher following a positive result when evaluated against a comparator benchmark.

Julia Engstrom-Melnyk, PhD, is Scientific Affairs Manager in the Medical and Scientific Affairs group at Roche Diagnostics Corporation.


TEs can be damaging in ways that do not involve transposition

TEs are best known for their mobility, in other words their ability to transpose to new locations. While the breakage and insertion of DNA associated with transposition represents an obvious source of cell damage, this is not the only or perhaps even the most common mechanism by which TEs can be harmful to their host. Reactivated transposons harm the host in multiple ways. First, de-repression of transposon loci, including their own transcription, may interfere with transcription or processing of host mRNAs through a myriad of mechanisms [113,114,115]. Genome-wide transcriptional de-repression of TEs has been documented during replicative senescence of human cells [116] and several mouse tissues, including liver, muscle, and brain [117, 118]. De-repression of LTR and L1 promoters can also cause oncogene activation in cancer [119]. Second, TE-encoded proteins such as the endonuclease activity of L1 ORF2p can induce DNA breaks and genomic instability [120]. Third, accumulation of RNA transcripts and extrachromosomal DNA copies derived from TEs may trigger an innate immune response leading to autoimmune diseases and sterile inflammation (Fig. 2). Activation of interferon response is now a well-documented property of transcripts derived from endogenous retroviruses and may give immunotherapies a boost in identifying and attacking cancer cells [121,122,123]. The relative contribution of all the above mechanisms in organismal pathologies remains to be determined.

Following transcription (and sometimes splicing) of TEs, the next step in the process involves translation of the encoded proteins and, for retroelements, reverse transcription of the TEs into cDNA substrates suitable for transposition. Once engaged by a TE-encoded reverse transcriptase protein, the resulting cytosolic DNAs and RNA:DNA hybrids can alert inflammatory pathways. An example of this is seen in patients with Aicardi–Goutières syndrome, where accumulation of TE-derived cytosolic DNA is due to mutations in pathways that normally block TE processing or degrade TE-derived DNA [124, 125]. Although not all TEs encode functional proteins, some do, including a few endogenous retroviruses capable of producing Gag, Pol, or envelope (Env) proteins [126]. Overexpression of these Env proteins can be cytotoxic, and has been linked to at least two neurodegenerative diseases, multiple sclerosis [127] and amytrophic lateral sclerosis [128]. Small accessory proteins produced by the youngest human endogenous retrovirus (HERV) group, HERV-K (HML-2), may play a role in some cancers but the evidence remains circumstantial [129, 130].


"Small" changes made with gene editing cause severe deformities in plants

New study points to unintended effects of gene editing in plants and potential negative effects on ecosystems

Gene editing causes drastic unwanted effects in gene-edited plants including severe deformities, a new scientific publication in the journal Environmental Sciences Europe shows. This is the case even when the changes are intended by the gene editor to be small tweaks to existing genes rather than, for example, the introduction of new genetic material.

More broadly, the study provides an overview of the negative effects on ecosystems that can result from the release of gene-edited plants. These unintended effects result from the intended changes induced by genome editing, which can affect various metabolic processes in the plants.

The study, authored by Dr Katharina Kawall, uses the example of camelina (Camelina sativa), a plant that is rich in polyunsaturated fatty acids. Gene editors used a CRISPR/Cas application to increase the amount of oleic acid in the camelina seeds and to reduce the amount of easily oxidised fatty acids. This was intended to extend the shelf life of the oil extracted from the camelina.

Drastic developmental defects in gene-edited camelina

The new paper reviews previous research in CRISPR-edited camelina lines engineered to have an altered fatty acid profile. Unintended mutations were identified and the plants showed "drastic developmental defects" – including impaired growth, twisted leaves, and delayed bolting. Dr Kawall comments that this shows "the importance of a well-balanced fatty acid profile for the development of the plants".

Dr Kawall observes that these phenotypic defects were even more severe in a recently conducted field trial of a gene-edited camelina by Rothamsted Research in the UK. Although the crop generated the intended high oleic acid seed oil, the plants showed "very significant growth defects" in that they were "severely dwarfed".

GMWatch notes that the observed growth and developmental defects of the gene edited camelina could be arising from an altered pattern of gene function caused by unintended mutations to genes at both off-target an on-target genome editing sites. This is an outcome that was not considered by the developers.

In spite of this unexpected outcome, the authors of the paper that reported it – Johnathan Napier from Rothamsted and Jean-Denis Faure from INRA in France – actually complained in their paper about the "enormous burden" that the EU's GMO regulations place "on researchers (public or private) trying to convert their ideas into innovations and impactful outcomes".

The Napier/Faure paper also reports another gene-edited line that didn't show these deformities, but it's not clear whether they had other, less visible problems – i.e. if they were normal looking plants but with alterations in composition that could lead to unexpected toxicity and allergenicity. As far as we know, Rothamsted has never seen fit to subject their GM plants to safety tests.

"Small" changes produce big effects

The key point about the deformed camelina plants is that only small changes – gene knockouts in existing genes – were intended by the gene editors. This type of gene editing is known as an SDN-1 application and is being targeted for deregulation all over the world, including in the EU and the UK.

Camelina has a six-fold set of chromosomes and is therefore a good example to demonstrate that even small changes in the genome created with CRISPR/Cas can have a huge effect. This type of gene scissors was used to simultaneously mutate and destroy the function of ("knock out") 18 gene copies in the genome of the camelina and thus generate plants with a higher oleic acid content. Such interventions have until now hardly, or not at all, been possible with conventional breeding methods and can give rise to completely new biological properties. In the USA, these plants have already been deregulated without undergoing thorough risk assessment.

But Dr Kawall's analysis shows that even in SDN-1 applications, "major changes of plant physiology and/or phenotype become possible. In addition, there is evidently potential of disrupting metabolic pathways in the genome-edited plants causing pleiotropic effects" – effects other than those intended from the genetic modification.

Risks not dependent on introduction of foreign genes

A recent EFSA opinion also comes to the conclusion that plants with complex genetic changes need to undergo risk assessment, even in cases like this where no additional genes are inserted.

Dr Kawall's paper makes clear that gene-editing applications – most of which use CRISPR/Cas gene scissors to cut the DNA double helix to produce what is known as a “double-strand DNA break” in the genome of the targeted organism – can increase the possibilities and speed with which the genetic makeup of plants can be changed.

It does not matter whether or not additional genes are integrated into the genome – even small genetic changes induced several times in single or multiple genes, and in combination to generate novel properties, can significantly change metabolic pathways and biochemical composition.

Consequently, genetically engineered plants must undergo risk assessment even if no additional genes are inserted.

Ecosystem effects

The new paper also describes how unintended effects on ecosystem processes can occur – for example, effects on the formation of certain messenger substances, with which plants communicate and "warn" of a pest infestation. A change in the composition of fatty acids can affect and influence existing food webs. In addition, gene-edited plants could hybridise with wild species, leading to unintended effects in subsequent generations. At the same time, the gene-edited camelina has the potential to persist in the environment and spread uncontrollably.

The paper shows that even when the gene editor intends only to make small changes through gene editing that do not involve introducing foreign genes, drastic unintended effects can result.


  • Sickle cell anaemia is caused by a mutation in a gene called haemoglobin beta (HBB), located on chromosome 11.
  • It is a recessive genetic disease, which means that both copies of the gene must contain the mutation for a person to have sickle cell anaemia.
  • If an individual has just one copy of the mutated gene they are said to be a carrier of the sickle cell trait.
  • If both parents are carriers there is a chance their child could be born with sickle cell anaemia.
  • Les HBB gene codes for haemoglobin, a protein in red blood cells that carries oxygen around the body .
  • Une mutation dans HBB results in a change in one of the bases in the DNA sequence from an A to a T.
  • This then changes the amino acid in the haemoglobin protein from glutamic acid to valine.
  • This causes the body to produce a new form of haemoglobin called HbS, which behaves very differently to regular haemoglobin (HbA).
  • HbS causes the red blood cells to develop abnormally and become sickle-shaped (rather than the usual doughnut shape), harder and less flexible.
  • This means that they can become stuck in the blood vessels, causing blockages.

Illustration showing the difference between normal red blood cells and sickle red blood cells.