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Comment traite-t-on les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques?

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Par exemple, comment les infections de souches résistantes aux antibiotiques de SARM, de streptocoque ou de gonorrhée sont-elles traitées ?


Il existe plusieurs façons de lutter contre la résistance aux antibiotiques chez les bactéries infectieuses. Ce que l'on s'habitue dépend exactement de quel organisme on parle. Mais ci-dessous est une courte liste de quelques façons:

  1. Changer l'antibiotique utilisé. Tous les antibiotiques n'ont pas la même cible moléculaire dans une cellule bactérienne. Certains interfèrent avec la formation de la paroi cellulaire, d'autres interfèrent avec la synthèse des protéines, certains perturbent la réplication de l'ADN, etc. De même, les mécanismes de résistance ne fonctionnent pas aussi bien sur tous les antibiotiques. Très souvent, la solution consiste simplement à changer d'antibiotique. Ou, assez souvent, traiter toutes les infections avec une combinaison de médicaments qui devraient contourner la plupart des résistances. C'est pourquoi vous voyez des gens devenir nerveux à propos de choses comme les organismes multirésistants - parce que cela supprime cette solution.
  2. Il ne s'agit pas tant d'un traitement que d'une mesure préventive, mais d'une gestion accrue des antimicrobiens et d'une utilisation appropriée des antibiotiques pour empêcher l'apparition d'une résistance généralisée.
  3. L'utilisation d'antimicrobiens non antibiotiques. La plus "commune" d'entre elles est la phagothérapie - utilisant des préparations de bactériophages qui s'attaquent naturellement à l'agent pathogène infectieux pour aider à combattre l'infection. C'était un "concurrent" majeur pour la façon dont nous traitions les infections aux antibiotiques, mais il a disparu en raison d'une mauvaise réputation au début de son histoire (en raison des difficultés de purification des traitements phagiques) et de la découverte d'antibiotiques beaucoup plus faciles à utiliser. Mais des recherches sont toujours en cours, et elles pourraient potentiellement aider à traiter les infections hautement résistantes à l'avenir.

En tant qu'ancienne infirmière de soins intensifs et également biologiste moléculaire spécialisée dans les gènes pour la biosynthèse des antibiotiques, je peux vous dire que la théorie est un monde à part de la pratique. Les nouveaux antibiotiques sont les agents les moins testés et très coûteux, souvent le patient souffre plus des effets secondaires des antibiotiques que de l'infection. La monothérapie est fondamentalement dépassée maintenant, l'utilisation d'un seul agent pour traiter une infection massive résistante aux médicaments ne fait qu'augmenter les chances d'augmenter la résistance aux médicaments. La règle générale est désormais la combithérapie utilisant deux ou plusieurs antibiotiques moins chers et mieux connus et de conserver les agents plus récents comme médicament de dernier recours pour les cas futurs. Nous évoluons rapidement vers une ère post-antibiotique selon le Dr Stuart Levy https://www.amazon.com/Antibiotic-Paradox-Antibiotics-Destroys-Curative/dp/0738204404


Les combinaisons d'antibiotiques deviennent maintenant essentielles en raison de la résistance assez répandue aux antibiotiques uniques chez les bactéries telles que le SARM, E coli, K pneumoniae et P aeruginosa. Les médecins donnent souvent deux ou trois antibiotiques. Cependant, peu des combinaisons utilisées ont en fait été rigoureusement testées pour l'innocuité et l'efficacité (d'où des effets secondaires répandus, comme l'a signalé l'ancienne infirmière en soins intensifs). La chose étrange est qu'il n'y a qu'une seule combinaison approuvée de deux antibiotiques disponibles pour les bactéries à Gram négatif, la combinaison de triméthoprime et de sulfaméthoxazole. Cela semble être une lacune très évidente qui doit être comblée. Quelles autres combinaisons doubles seraient très utiles ?


Résistance aux antibiotiques et microbiologie

Les microbiologistes médicaux sont des pathologistes qui diagnostiquent et traitent les maladies infectieuses. Ils étudient les agents pathogènes : les organismes qui causent des maladies, tels que les virus, les champignons ou les bactéries.

Les microbiologistes effectuent des tests pour savoir quels antibiotiques seront les plus utiles pour arrêter une infection. Différentes bactéries sont sensibles à différents antibiotiques, les pathologistes s'assurent donc que le bon antibiotique est prescrit. Les microbiologistes jouent également un rôle important dans le contrôle des infections, en empêchant l'infection de passer d'un patient à un autre dans les hôpitaux et la communauté.

  • La plupart des infections les plus courantes sont causées par des virus et des bactéries.
  • Les maladies virales comprennent : le rhume, la grippe, l'hépatite B et le VIH/sida.
  • Les maladies bactériennes comprennent : la tuberculose, la salmonelle (intoxication alimentaire), le tétanos et la chlamydia.

Superbugs : les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques sont en hausse

Certaines infections bactériennes sont devenues difficiles, voire impossibles, à traiter. C'est parce que les « superbactéries » à l'origine de ces infections ont développé la capacité de vaincre les antibiotiques, les médicaments conçus pour les tuer. Bien que les antibiotiques ne fonctionnent pas sur les maladies virales comme le COVID-19, ils peuvent être utiles dans le traitement des infections bactériennes qui se développent parfois chez les patients COVID-19.

Nous avons récemment rendu compte des mesures prises par les Centers for Disease Control and Prevention et d'autres agences fédérales pour résoudre ce problème. Et nous avons fait un certain nombre de recommandations pour améliorer les efforts du gouvernement fédéral pour lutter contre la résistance aux antibiotiques.

Le WatchBlog d'aujourd'hui explore. Vous pouvez également vous connecter à notre podcast ci-dessous pour en savoir plus.

Résistance aux antibiotiques

Un sujet d'inquiétude

La résistance aux antibiotiques est un problème croissant. La figure ci-dessous montre la propagation cumulative d'un type de bactéries résistantes. En 2019, le CDC a signalé 2,8 millions de cas d'infections et 35 000 décès dus à 18 bactéries résistantes aux antibiotiques préoccupantes, dont celle suivie dans la figure.

La propagation d'un type de bactéries hautement résistantes, 2001-2017

Remarque : Ce chiffre suit un type d'entérobactéries résistantes aux carbapénèmes (CRE), qui, selon les CDC, est une « bactérie cauchemardesque » résistante à presque tous les antibiotiques disponibles. L'ombrage bleu montre les états avec au moins un cas de CRE cette année-là ou toute année précédente.

Mais les efforts du gouvernement fédéral pour suivre et prévenir ces superbactéries sont limités par un certain nombre de défis, notamment :

  • Nouveaux traitements— Il n'y a pas assez de nouveaux antibiotiques en développement pour faire face à la menace de résistance. Cela est largement dû à un retour sur investissement insuffisant pour les sociétés pharmaceutiques en raison des prix bas et d'une population limitée de personnes atteintes d'infections résistantes.
  • Utilisation d'antibiotiques— L'utilisation appropriée des antibiotiques, c'est-à-dire donner aux patients le bon antibiotique au bon moment, à la bonne dose et pendant la bonne durée, est un outil important pour lutter contre la résistance aux antibiotiques. Cependant, les agences fédérales n'exigent que certains types d'établissements de soins de santé (comme les hôpitaux et les maisons de soins infirmiers) pour améliorer l'utilisation des antibiotiques. Et les agences fédérales n'exigent généralement pas que les prestataires de soins de santé rapportent les données sur leur prescription d'antibiotiques à une base de données centralisée.
  • Surveillance—Pour certaines bactéries résistantes, le CDC collecte une quantité limitée de données via ses systèmes de surveillance. Par exemple, bien qu'il ait classé la gonorrhée résistante comme une menace urgente qui affecte plus d'un demi-million de patients chaque année, son système de surveillance ne capture actuellement qu'environ 1 à 2 % des cas aux États-Unis, et principalement chez les hommes.
  • Diagnostique—Les agences fédérales ont mené des études pour déterminer si les patients bénéficient de tests de diagnostic pour identifier les infections bactériennes résistantes aux antibiotiques, mais d'autres études sont nécessaires.

Améliorer les efforts fédéraux

Nous avons fait un certain nombre de recommandations aux agences fédérales pour les aider à améliorer leur lutte contre la résistance bactérienne.

Par exemple, le CDC pourrait travailler pour augmenter la quantité de données qu'il collecte sur la résistance aux antibiotiques. Le ministère de la Santé et des Services sociaux pourrait également clarifier les rôles et les responsabilités pour l'étude des tests de diagnostic, ainsi que développer une stratégie pour inciter davantage le développement de nouveaux traitements grâce à l'utilisation d'incitatifs financiers post-commercialisation.

De plus, le gouvernement fédéral a créé un plan d'action national en 2015 pour renforcer la gestion des antibiotiques et la déclaration en temps opportun des données sur l'utilisation des antibiotiques, entre autres. Cependant, le groupe de travail chargé de la mise en œuvre de ce plan n'a pas encore signalé les obstacles à l'expansion des programmes de gestion des antibiotiques ou à la collecte de données sur l'utilisation des antibiotiques. Nous lui avons recommandé de le faire.

Pour en savoir plus sur nos conclusions et recommandations, consultez notre rapport.


Comment la biologie évolutive peut-elle aider à se débarrasser des bactéries résistantes aux antibiotiques ?

Les bactéries sont de minuscules organismes unicellulaires, invisibles à l'œil nu, qui vivent dans pratiquement tous les habitats possibles sur notre planète. Les plantes et les animaux sont couverts de micro-organismes, le sol et les océans regorgent de bactéries, et on estime que les cellules bactériennes sont en fait plus nombreuses que les cellules humaines dans le corps d'un facteur 10-100:1. L'écrasante majorité des bactéries sont totalement inoffensives, mais une petite minorité de bactéries pathogènes peut provoquer des infections chez l'homme. Pendant la majeure partie de l'histoire de l'humanité, les agents pathogènes bactériens ont été une cause majeure de maladie et de mortalité. Par exemple, les fléaux qui ont ravagé l'Europe au moyen-âge ont été causés par la bactérie Yersinia pestis, et les épidémies de tuberculose et de choléra sont causées par la bactérie Vibrio choléra.

Le développement des antibiotiques dans les années 1940 a fourni un traitement simple et efficace pour de nombreuses infections bactériennes, par exemple, les antibiotiques ont réduit le taux de mortalité associé aux cas graves de pneumonie de 90 à 10 %. Compte tenu de ces résultats étonnants, de nombreux membres éminents de la communauté médicale, y compris le US Surgeon General, pensaient que les antibiotiques feraient effectivement de la maladie bactérienne une chose du passé. Dans ce contexte d'optimisme sans bornes, les chercheurs avaient déjà découvert que les bactéries pouvaient devenir résistantes aux antibiotiques et Alexander Fleming, qui a dirigé l'équipe qui a découvert la pénicilline, a averti que le mauvais usage des antibiotiques entraînerait une montée des résistances, rendant les antibiotiques inefficaces.

Les antibiotiques ont maintenant sauvé des millions de vies, mais l'utilisation à grande échelle d'antibiotiques a entraîné la propagation de la résistance, comme l'avait prédit Fleming. Les bactéries pathogènes ont développé une résistance à toutes les principales classes d'antibiotiques et les bactéries pan-résistantes ont causé des infections incurables. La résistance impose déjà un fardeau sanitaire et économique substantiel, et un rapport influent publié par la commission O'Neill en 2016 a prédit que les infections résistantes pourraient causer 10 millions de décès par an et imposer un coût financier mondial de 100 000 milliards de dollars d'ici 2050. Compte tenu de cette menace , la résistance a été identifiée comme l'un des défis mondiaux les plus importants par des organisations telles que les Nations Unies, le G8 et même le Fonds monétaire international.

La propagation de la résistance aux antibiotiques chez les bactéries pathogènes est un exemple simple et élégant d'adaptation évolutive par sélection naturelle. Les bactéries peuvent devenir résistantes aux antibiotiques par des mutations qui modifient les cibles cellulaires des antibiotiques ou en acquérant des gènes de résistance dédiés à partir d'autres bactéries. L'acquisition de la résistance est un événement très rare, par exemple, les mutations de résistance se produisent généralement chez moins d'une bactérie sur un million. Cependant, les bactéries résistantes peuvent continuer à se développer et à se reproduire sous des traitements antibiotiques qui paralysent ou tuent efficacement leurs voisins sensibles aux antibiotiques - c'est la sélection naturelle darwinienne dans sa forme la plus simple et la plus cruelle. Des souches résistantes rares peuvent rapidement dominer les populations d'agents pathogènes sous traitement antibiotique et, dans le pire des cas, ces bactéries résistantes peuvent ensuite infecter d'autres personnes.

Ce croquis simple montre comment l'évolution entraîne la propagation de la résistance, mais il laisse de côté de nombreux détails importants. Les biologistes et microbiologistes évolutionnistes s'intéressent de plus en plus à la compréhension des processus entraînant la propagation et le maintien de la résistance. Ces études ont abordé un large éventail de questions importantes, telles que : Qu'est-ce qui limite la transmission de bactéries résistantes entre les personnes ? Comment la force du traitement antibiotique influence-t-elle la probabilité d'apparition d'une résistance ? Les cocktails d'antibiotiques peuvent-ils être utilisés pour supprimer l'avantage évolutif de la résistance ? Comment les gènes de résistance se déplacent-ils entre les bactéries ? Nous avons maintenant un cadre théorique assez mature pour réfléchir à ces questions importantes. Le problème, cependant, est que l'approche largement théorique que les biologistes évolutionnistes ont adoptée à l'égard de la résistance n'est pas très bien connectée à la réalité de la résistance en clinique.

Au cours des 15 dernières années, les innovations technologiques ont considérablement amélioré notre capacité à séquencer le code génétique de tous les organismes vivants, en particulier les bactéries. Le séquençage des génomes des bactéries pathogènes isolées des infections a fourni une image beaucoup plus claire de la façon dont la résistance émerge et se propage, en particulier dans les hôpitaux. Chez de nombreux agents pathogènes humains importants, l'augmentation mondiale de la prévalence de la résistance aux antibiotiques a été provoquée par la propagation épidémique d'un nombre relativement restreint de «superbactéries» hautement résistantes qui se transmettent entre les personnes, telles que le SARM Staphylococcus aureus et le XDR Mycobacterium tuberculosis. Si la biologie évolutive doit contribuer à stopper la propagation de la résistance aux antibiotiques, le domaine devra mettre l'accent sur la compréhension des processus spécifiques qui ont conduit à l'émergence des superbactéries.


Résistance aux antimicrobiens et infections respiratoires

Depuis leur introduction dans les soins de santé et la pratique clinique au début du 20e siècle, les antibiotiques ont révolutionné la médecine. De manière alarmante, ces médicaments sont de plus en plus menacés par des bactéries qui ont développé une grande diversité de mécanismes de résistance. La résistance aux antibiotiques peut être transférée entre les bactéries, souvent sur des éléments génétiques mobiles acquis de l'environnement ou survenir par mutation en raison des pressions sélectives des médicaments eux-mêmes. Il existe diverses stratégies de résistance, notamment l'efflux actif du médicament de la cellule bactérienne, la perméabilité réduite de l'enveloppe cellulaire, l'altération de la cible du médicament dans la cellule bactérienne et la modification ou la destruction de l'antibiotique. Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa et Mycobacterium tuberculosis sont fréquemment impliqués dans les infections respiratoires, se manifestant souvent par une sensibilité réduite à plusieurs classes d'antibiotiques. Certains mécanismes de résistance, tels que les β-lactamases qui confèrent une résistance aux pénicillines et aux médicaments apparentés, ont été bien caractérisés et sont répandus dans les isolats cliniques. D'autres déterminants nouvellement identifiés, dont le gène de résistance à la colistine mcr-1, se répandent rapidement dans le monde et menacent les traitements de dernier recours des organismes multirésistants. Diverses approches pour détecter la résistance aux antibiotiques fournissent des enquêtes sur les déterminants disponibles pour le transfert dans les bactéries pathogènes. Avec la caractérisation moléculaire des mécanismes nouvellement identifiés, cette surveillance peut cibler les efforts de découverte de médicaments et accroître la gestion des antibiotiques. Une meilleure compréhension des mécanismes de résistance aux antibiotiques chez les agents pathogènes respiratoires, combinée à des diagnostics rapides, réduira en fin de compte les échecs thérapeutiques dus à une utilisation inappropriée des antibiotiques et empêchera la propagation de la résistance.

Mots clés: antibiotiques maladies infectieuses microbiologie biologie moléculaire résistance.

Copyright © 2018 Collège américain des médecins thoraciques. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.


Un remède existe pour les infections résistantes aux antibiotiques. Alors pourquoi des milliers d'Américains meurent-ils encore ?

Laura Roberts serrait sa Bible sur ses genoux et regardait par le hublot de l'avion les nuages ​​vaporeux en dessous. Elle se tourna vers son frère, Andrew, assis à côté d'elle, et sourit, ne voulant pas l'inquiéter. Elle était reconnaissante de l'avoir là et profondément émue par sa volonté de l'accompagner dans ce voyage incertain.

Combattant les nausées et la douleur lancinante qui imprégnait son corps, Roberts, une mère célibataire vivace au visage ouvert et aux yeux chauds et sombres, a prié pour avoir la force de traverser les 23 heures suivantes. Elle prenait trois longs vols depuis son domicile à Fort Worth, TX, avant d'atteindre sa destination&mdashand le traitement non conventionnel qu'elle espérait lui sauverait la vie.

Les médecins avaient dit à Roberts qu'il lui restait 3 mois à vivre, au mieux, non pas parce qu'elle avait un cancer en phase terminale ou un virus exotique, mais simplement parce qu'elle avait développé une infection des sinus que les antibiotiques ne pouvaient pas guérir.

Plus de 2 millions d'Américains tombent chaque année malades à cause de bactéries résistantes aux antibiotiques, qui trouvent leurs victimes à la fois à l'hôpital et dans le monde de tous les jours. Au moins 23 000 personnes meurent chaque année de ces infections. Un rapport publié au printemps dernier par l'Organisation mondiale de la santé suggère que ces chiffres sont sur le point de devenir beaucoup plus élevés. L'OMS met en garde contre l'approche d'une "ère post-antibiotique", une période où les infections courantes (angine streptococcique) et les blessures mineures (un genou écorché) peuvent tuer.

Les phages (en bleu, attaquant un fragment de cellule bactérienne) sont une solution magnifiquement naturelle pour l'infection. Photo de Biophoto Associates/Getty Images

Pour Roberts, cet avenir dystopique était déjà arrivé. Comme des millions d'autres personnes allergiques à l'échelle nationale, elle s'était appuyée sur des antibiotiques pour lutter contre les infections qui suivaient souvent le gonflement saisonnier de ses voies nasales. Mais ensuite, elle a contracté une infection à staphylocoques causée par le tristement célèbre Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline. Au cours des 7 années qui ont suivi, elle et ses médecins ont lutté contre les microbes, mais le SARM s'est propagé de ses sinus à ses oreilles, ses poumons et son estomac. Finalement, il n'y avait plus d'antibiotique qui pourrait l'aider. Les infections sont devenues chroniques et ont ravagé son corps, épuisant son corps solide, une mauvaise circulation a rendu ses membres raides et froids. Elle s'est retrouvée aplatie par la nausée et la douleur alors qu'elle s'estompait chaque jour.

Les médecins de dernier recours qu'elle a vus à la clinique Mayo lui ont finalement dit qu'ils ne pouvaient plus rien faire. À 51 ans, il lui resterait quelques mois pour dire au revoir à ses deux filles et, peut-être, passer un temps de vacances de plus avec sa famille. "Quand on m'a dit de mettre de l'ordre dans mes affaires, ça m'a frappé comme une tonne de briques", dit Roberts.

C'était l'impulsion dont elle avait besoin pour traîner son corps épuisé à travers le long voyage jusqu'au centre de thérapie par les phages de Tbilissi, en Géorgie. Elle avait mis ses espoirs sur ce qui semblait être un long plan pour ses médecins américains, dont elle avait entendu parler à la télévision, rien de moins : la thérapie bactériophage, un traitement largement utilisé en Europe de l'Est à la place des antibiotiques pour tuer les infections. "Je ne savais pas si cela pouvait m'aider, mais si j'allais mourir, j'allais mourir en me battant", dit Roberts.

Les bactériophages (« mangeurs de bactéries »), communément appelés phages, sont des virus qui infectent les bactéries mais pas les humains. Présents dans l'eau, le sol et même votre tube digestif, les phages habitent partout où se trouvent les bactéries, car ils dépendent d'eux pour se reproduire. (Découvrez comment ce que vous mangez affecte vos bactéries intestinales.) Ils perforent la surface d'une bactérie, détournent son ADN, puis se répliquent à l'intérieur jusqu'à ce que la cellule éclate. Les cocktails de virus phagiques peuvent tuer une infection bactérienne dans le corps humain avec une précision remarquable, n'éliminant que les infiltrateurs et laissant intactes d'importantes populations de "bonnes" bactéries, contrairement à l'outil contondant des antibiotiques, qui ont tendance à éliminer une large bande de bons insectes et mauvais.

Selon des experts à l'étranger et aux États-Unis, les phages sont l'une des solutions les plus prometteuses à notre problème croissant de bactéries résistantes. "Nous avons grand besoin de nouveaux traitements antimicrobiens, mais il n'y en a pas beaucoup à venir", déclare le biologiste synthétique Timothy Lu, professeur agrégé de génie biologique au MIT. "Les bactériophages sont une ressource largement inexploitée pour cela."

Vous n'avez probablement jamais entendu parler des phages, et puisqu'ils ne sont pas approuvés par la FDA, il y a de fortes chances que votre médecin en ait une compréhension limitée ou obsolète. Donc, si, disons, demain vous deviez rejoindre les centaines de milliers d'Américains dont les sinus, les voies digestives ou les cellules de la peau ont été envahis par des infections résistantes aux médicaments & mdashif, demain vous vous retrouviez à dégringoler un terrier médical de spécialistes et de prescriptions qui pourraient finalement ' Pour vous protéger des bactéries qui ravagent vos entrailles, on vous dirait que vous n'avez pas de chance, comme Roberts. Vous seriez voué à la maladie et peut-être à la mort à la merci de ces envahisseurs.

Jusqu'à présent, la solution américaine de Sisyphe à cette crise a été de créer plus d'antibiotiques, qui perdent inévitablement leur puissance à mesure que les bactéries qu'ils sont censés tuer mutent et se multiplient. Encore plus surréaliste, une thérapie qui fonctionne depuis un siècle dans quelques pays pauvres à l'autre bout du monde pourrait sauver plusieurs des milliers d'entre nous qui meurent chaque année dans cette crise tranquille. "Les phages ont été utilisés dans des endroits comme la Pologne et la Russie pendant des décennies avec succès et sont devenus une thérapie standard", explique le microbiologiste Cliff Snyder, qui travaille sur les phages pour le US Army Medical Research and Materiel Command. La résistance aux médicaments pose peu de problèmes en Géorgie, un pays de près de 5 millions d'habitants, où la phagothérapie est le protocole standard. En Pologne, où les antibiotiques sont courants, les phages sont utilisés lorsque ces médicaments échouent.

Les scientifiques du Centre de thérapie par les phages identifient les phages pour l'infection particulière de chaque patient. Photo publiée avec l'aimable autorisation de l'Institut Eliava

Inspirés par ce succès d'Europe de l'Est déjouant le SARM et d'autres infections mortelles, Snyder et son équipe travaillent avec le Walter Reed Army Institute of Research et la société pharmaceutique AmpliPhi Biosciences pour obtenir des thérapies phagiques à travers les multiples étapes de test et d'approbation requises aux États-Unis.

"Nous sommes confiants dans le potentiel", a déclaré Snyder. "Mais les gens doivent comprendre que les produits bactériophages doivent être testés, que les méthodes de production doivent être standardisées et qu'ils doivent satisfaire la FDA. Ce n'est pas bon marché, facile ou rapide."

Certains experts estiment que les phages seront plus largement utilisés ici dans les 5 à 10 prochaines années. D'autres s'efforcent de mettre en place une phagothérapie à usage compassionnel beaucoup plus tôt, de la même manière que des traitements non approuvés ont été utilisés sur des patients atteints d'Ebola aux États-Unis l'automne dernier. En attendant, il existe une voie légale mais détournée pour sortir du terrier du lapin de la résistance aux médicaments si vous vivez aux États-Unis. Vous êtes maintenant l'un des rares chanceux qui savent ce que c'est et quoi faire.

Au cours des 3 années qui ont précédé le voyage en avion de Roberts, les infections à SARM ont déchiré son corps avec une intensité croissante. Son lit ressemblait à un tombeau, mais avec si peu de force restante, elle n'avait d'autre choix que de se reposer. Elle n'a quitté la maison que pour des rendez-vous hebdomadaires pour se faire drainer les sinus et les oreilles. Elle essayait de manger&mdasha un œuf brouillé, un morceau de pain grillé&mdashmais il restait peu dans son estomac avant qu'elle ne vomisse. Elle riait parfois du spectacle qu'elle devait être, serrant une tige intraveineuse et administrant ses propres médicaments, quels que soient les nouveaux antibiotiques que les médecins essayaient, passant une ligne dans son bras matin, midi et soir. Sans les nausées constantes, elle aurait peut-être pu appeler cela vivre. Mais ce n'était pas vivant. C'était une simple existence.

Sa famille a offert de l'aide, mais Roberts a insisté pour se rendre chez le médecin en voiture. Il était difficile de respirer et la douleur était atroce. "Seigneur, amenez-moi là-bas, s'il vous plaît", suppliait-elle chaque fois qu'elle prenait le volant.

Quand le jour est venu de se rendre à Tbilissi, la prière était tout ce qu'elle avait. "Elle avait l'air frêle et pâle et a dû utiliser une marchette", explique Andrew, qui a pris l'avion depuis son domicile du Vermont pour rejoindre sa sœur pour le voyage. "C'était comme un pari, voyager à travers le monde pour obtenir de l'aide alors que nous n'étions pas sûrs de ce qui allait se passer."

Deux semaines avant le voyage, Roberts a soumis des échantillons de liquide de ses sinus et de ses oreilles au Phage Therapy Center, une organisation américaine qui met en relation des patients ici aux États-Unis avec des scientifiques en Géorgie qui personnalisent des cocktails de phages pour les infections. Les échantillons de Roberts ont révélé trois souches de SARM. Le médecin consultant lui a recommandé de réserver un vol immédiat pour Tbilissi et 3 semaines de traitement au centre. Pour les patients présentant des cas plus simples, le centre expédie aux patients des traitements à domicile de gouttes de phages, de boissons ou de poudres ciblées (voir ci-dessous). Ceci est légal grâce aux politiques d'importation personnelles de la FDA.

À Tbilissi, Roberts et son frère ont rencontré Zemphira Alavidze, une scientifique qui dirige le laboratoire de thérapie du centre. Une femme d'apparence gentille dans la soixantaine avec des cheveux bruns luxuriants atteignant ses épaules, Alavidze a interviewé Roberts au sujet de ses antécédents médicaux. Roberts a sorti un sac de sport rempli d'ordonnances et a noté l'expression de surprise sur le visage du médecin.

Pendant des heures chaque jour, le personnel médical a nettoyé et dégagé les voies nasales et les oreilles de Roberts et a inséré de longs instruments métalliques enveloppés dans une gaze imbibée de phages profondément dans ses sinus. C'était comme s'ils touchaient presque son cerveau, mais, curieusement, ils ne faisaient jamais mal. Les médecins ont mis des gouttes de phage dans son nez et des poudres dans ses oreilles. Chaque nuit, de retour dans leur chambre d'hôtel, Andrew mettait plus de gouttes dans son nez et ses oreilles, et elle buvait une bouteille de préparation de phages pour traiter l'infection dans son estomac. Clair, insipide et inodore, le liquide glissa dans sa gorge et, à sa grande surprise, resta sur place, tout comme le morceau de poulet et le morceau de salade et de riz qu'elle mangea la première nuit à Tbilissi.

Bientôt, sa circulation s'est améliorée et ses mains et ses pieds sont devenus roses et chauds. À la troisième semaine de traitement, sa respiration et son énergie étaient revenues à la normale et toute douleur avait disparu. Roberts a quitté l'hôtel pour des promenades, des visites de l'architecture de la ville et des dîners à l'extérieur. "Cela m'a époustouflé que nous soyons arrivés dans une seule condition et que la semaine dernière, nous étions devenus des touristes", dit son frère. "Nous sommes venus avec ce déambulateur quand nous sommes partis, nous ne l'avons même pas apporté avec nous."

De retour au Texas, Roberts a rendu visite à son médecin spécialiste des oreilles, du nez et de la gorge, Natalie Roberge, pour lui montrer les résultats du traitement. Son médecin depuis 1996, Roberge avait noté l'état de santé de Roberts juste avant le voyage à Tbilissi et pouvait à peine en croire ses yeux lorsqu'elle a revu son patient. "Auparavant, elle avait cette graisse épaisse dans les oreilles et ses sinus étaient remplis de polypes", explique Roberge. "Quand elle est revenue, la muqueuse de son oreille moyenne était très normale et d'apparence saine. Son nez et ses sinus étaient normaux. Plus de polypes, pas de drainage inhabituel. C'était vraiment frappant et il y avait un tel changement en elle."

Les phages avaient complètement guéri l'infection qui impliquait trois souches différentes de SARM et avait causé 7 ans de souffrance en 3 semaines de traitement. "C'est dommage que vous deviez vous envoler pour la Géorgie pour vous sauver la vie", a déclaré Roberts. "C'est dommage que les phages ne soient pas disponibles aux États-Unis. J'espère que cela arrivera de mon vivant, mais je ne suis pas sûr que ce sera le cas."

Pourquoi les médecins et les sociétés pharmaceutiques américains sont-ils en mode veille et les phages sont-ils toujours inutilisés alors que de plus en plus de personnes meurent chaque année ? Il n'y a pas de réponse unique et satisfaisante, mais demandez à un scientifique connaisseur des phages et voici ce que vous entendrez : les phages sont coûteux à tester car ils n'adhèrent pas au paradigme de traitement occidental « taille unique ». Ce sont plutôt des remèdes personnalisés fabriqués à partir de virus naturels, appliqués de manière spécifique aux souches de bactéries particulières dont souffre chaque patient. Il faudra beaucoup de temps et de technologie pour les transformer en médicaments sur ordonnance.

Les phages sont testés sur une boîte de bactéries en croissance. Les zones claires sont celles où les insectes ont été tués. Photo publiée avec l'aimable autorisation de l'Institut Eliava

Pour obtenir l'approbation des phages aux États-Unis, une société pharmaceutique devrait tester non seulement chaque phage individuel, mais également toutes les combinaisons de cocktails de phages (dont il existe une variété presque infinie), puis prouver leur sécurité et leur efficacité dans des essais humains multiphases. .

Alors que des dizaines d'études d'Europe de l'Est chez des adultes et des enfants infectés ont montré le succès de la phagothérapie, la seule étude menée aux États-Unis chez l'homme a opposé un seul cocktail à une variété d'infections et, comme on pouvait s'y attendre, n'a pas montré de résultats impressionnants. Même si un cocktail de phages gagne du terrain dans le développement de médicaments aux États-Unis, il devra faire face à une course difficile.

"Les études de phase 2 et 3, où vous avez besoin de données de centaines de personnes, prennent beaucoup de temps", explique Snyder. "Nous devons rassembler les patients, les soumettre au protocole de l'étude et le faire d'une manière très bien documentée et contrôlée. Mais c'est la seule façon dans le monde occidental d'obtenir des réponses en lesquelles nous pouvons avoir confiance."

Pourtant, les scientifiques poursuivent tranquillement de telles études. Dans son plan stratégique de 2014 pour lutter contre les microbes résistants, l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses a nommé la phagothérapie comme l'un des sept principaux programmes à poursuivre&mdashand, le seul qui ait déjà été testé chez l'homme. L'automne dernier, des établissements de santé en France, en Belgique et en Suisse ont commencé à recruter des patients pour une étude de 6,2 millions de dollars dans laquelle les phages traitent des personnes atteintes d'infections résistantes aux médicaments provenant de brûlures. Des chercheurs du monde entier ont découvert des phages qui attaquent et détruisent 85 % des souches de SARM qu'ils ont rencontrées. L'armée américaine a lancé un important programme de développement de cocktails de phages pour lutter contre l'une de nos bactéries les plus mortelles & mdash Staphylococcus aureus & mdashand espère s'étendre à d'autres infections mortelles causées par des agents pathogènes tels que E. coli et Pseudomonas aeruginosa.

L'objectif réaliste aux États-Unis, selon Lu du MIT, ne devrait pas être d'importer la phagothérapie astucieuse d'Europe de l'Est, mais plutôt d'incorporer les phages dans les méthodes de traitement existantes. Parce que les antibiotiques sont tellement ancrés ici, les phages doivent faire partie de l'arsenal, accompagner les médicaments et améliorer leurs effets plutôt que de remplacer complètement les médicaments. "À court terme", dit-il, "cela se connectera plus facilement à la façon dont les gens pratiquent la médecine actuellement."

Pour s'éloigner des phages naturels, qui sont très divers et ne peuvent pas être brevetés, Lu et son équipe travaillent sur des phages « machinés » qui sont plus uniformes et par conséquent plus compatibles avec les réglementations pharmaceutiques. Ceux-ci sont suffisamment modifiés pour être brevetables et peut-être plus attrayants pour une société pharmaceutique qui souhaite protéger un investissement de potentiellement des millions de dollars dans le développement de produits. "J'espère que d'ici 5 ans, nous pourrons voir des approbations précoces ou un nombre croissant d'essais cliniques dans le monde occidental utilisant des phages", a déclaré Lu.

Rien de tout cela n'aide à la question de ce que 2 millions d'Américains souffrants devraient faire maintenant ou dans 5 ans, si Lu se montre trop optimiste. Certains chercheurs demandent aux grands hôpitaux de mettre en place des banques de phages pour une utilisation compassionnelle chez les patients dont les infections résistent aux antibiotiques. « Quelqu'un qui est sur le point de mourir d'une infection à SARM pourrait recevoir une injection d'un cocktail de phages qui pourrait lui sauver la vie », explique le virologue Ryland Young, directeur du Center for Phage Technology de l'Université Texas A&M. "C'est au pouvoir de la communauté médicale de le faire. S'il y avait suffisamment de vagues de fond publiques, la FDA pourrait convoquer un groupe d'experts et trouver un moyen de traiter les phages différemment des nouveaux médicaments chimiques."

Mais le fléau des bactéries résistantes est une épidémie sans ruban de marque ni walkathon en son nom, une crise effrayante qui s'intensifie depuis des années mais n'a jusqu'à présent suscité aucun véritable tollé public. "No one thinks it's a big deal, because it hasn't affected them yet," says Jason Newland, a practicing MD and a member of the Infectious Diseases Society of America's antimicrobial resistance committee. "We need to educate folks that this situation is going to change medicine, so that people will start asking the FDA to develop regulations that are not nearly as stringent. I don't want it to reach the point of Ebola, where we have nothing to treat people on a large scale."

For Roberts, the gamble of a long journey to Georgia turned out to be lifesaving. Now 61, she still battles seasonal allergies, but the MRSA is gone. Should another infection arise, she says she will gladly use phages to treat it. "The difference is like night and day," she says. "I'm enjoying life again. Even today, I run into people who don't recognize me&mdashand I'm sure a lot of them thought I had passed on. But no, I'm still here."


CAUSES OF THE ANTIBIOTIC RESISTANCE CRISIS

Overuse

As early as 1945, Sir Alexander Fleming raised the alarm regarding antibiotic overuse when he warned that the “public will demand [the drug and] … then will begin an era … of abuses.” 7 , 14 The overuse of antibiotics clearly drives the evolution of resistance. 5 , 9 Epidemiological studies have demonstrated a direct relationship between antibiotic consumption and the emergence and dissemination of resistant bacteria strains. 10 In bacteria, genes can be inherited from relatives or can be acquired from nonrelatives on mobile genetic elements such as plasmids. 9 This horizontal gene transfer (HGT) can allow antibiotic resistance to be transferred among different species of bacteria. 9 Resistance can also occur spontaneously through mutation. 9 Antibiotics remove drug-sensitive competitors, leaving resistant bacteria behind to reproduce as a result of natural selection. 9 Despite warnings regarding overuse, antibiotics are overprescribed worldwide. dix

In the U.S., the sheer number of antibiotics prescribed indicates that a lot of work must be done to reduce the use of these medications. 12 An analysis of the IMS Health Midas database, which estimates antibiotic consumption based on the volume of antibiotics sold in retail and hospital pharmacies, indicated that in 2010, 22.0 standard units (a unit equaling one dose, i.e., one pill, capsule, or ampoule) of antibiotics were prescribed per person in the U.S. 17 The number of antibiotic prescriptions varies by state, with the most written in states running from the Great Lakes down to the Gulf Coast, whereas the West Coast has the lowest use ( Figure 2 ). 5 , 12 In some states, the number of prescribed courses of treatment with antibiotics per year exceed the population, amounting to more than one treatment per person per year. 12

Antibiotic Prescriptions per 1,000 Persons Of All Ages According to State, 2010 5

The frequency with which doctors prescribe antibiotics varies greatly from state to state. The reasons for this variation are being studied and might suggest areas where improvements in antibiotic prescribing (fewer unnecessary prescriptions) would be most helpful.

In many other countries, antibiotics are unregulated and available over the counter without a prescription. 10 , 15 This lack of regulation results in antibiotics that are easily accessible, plentiful, and cheap, which promotes overuse. 15 The ability to purchase such products online has also made them accessible in countries where antibiotics sommes regulated. 15

Inappropriate Prescribing

Incorrectly prescribed antibiotics also contribute to the promotion of resistant bacteria. 5 Studies have shown that treatment indication, choice of agent, or duration of antibiotic therapy is incorrect in 30% to 50% of cases. 5 , 18 One U.S. study reported that a pathogen was defined in only 7.6% of 17,435 patients hospitalized with community-acquired pneumonia (CAP). 14 In comparison, investigators at the Karolinska Institute in Sweden were able to identify the probable pathogen in 89% of patients with CAP through use of molecular diagnostic techniques (polymerase chain reaction [PCR] and semiquantitative PCR). 14 In addition, 30% to 60% of the antibiotics prescribed in intensive care units (ICUs) have been found to be unnecessary, inappropriate, or suboptimal. 18

Incorrectly prescribed antibiotics have questionable therapeutic benefit and expose patients to potential complications of antibiotic therapy. 11 Subinhibitory and subtherapeutic antibiotic concentrations can promote the development of antibiotic resistance by supporting genetic alterations, such as changes in gene expression, HGT, and mutagenesis. 8 Changes in antibiotic-induced gene expression can increase virulence, while increased mutagenesis and HGT promote antibiotic resistance and spread. 8 Low levels of antibiotics have been shown to contribute to strain diversification in organisms such as Pseudomonas aeruginosa. 8 Subinhibitory concentrations of piperacillin and/or tazobactam have also been shown to induce broad proteomic alterations in Bacteroides fragilis. 8

Extensive Agricultural Use

In both the developed and developing world, antibiotics are widely used as growth supplements in livestock. 5 , 10 , 14 An estimated 80% of antibiotics sold in the U.S. are used in animals, primarily to promote growth and to prevent infection. 7 , 12 , 14 Treating livestock with antimicrobials is said to improve the overall health of the animals, producing larger yields and a higher-quality product. 15

The antibiotics used in livestock are ingested by humans when they consume food. 1 The transfer of resistant bacteria to humans by farm animals was first noted more than 35 years ago, when high rates of antibiotic resistance were found in the intestinal flora of both farm animals and farmers. 14 More recently, molecular detection methods have demonstrated that resistant bacteria in farm animals reach consumers through meat products. 14 This occurs through the following sequence of events: 1) antibiotic use in food-producing animals kills or suppresses susceptible bacteria, allowing antibiotic-resistant bacteria to thrive 2) resistant bacteria are transmitted to humans through the food supply 3) these bacteria can cause infections in humans that may lead to adverse health consequences. 5

The agricultural use of antibiotics also affects the environmental microbiome. 5 , 14 Up to 90% of the antibiotics given to livestock are excreted in urine and stool, then widely dispersed through fertilizer, groundwater, and surface runoff. 5 , 14 In addition, tetracyclines and streptomycin are sprayed on fruit trees to act as pesticides in the western and southern U.S. 1 While this application accounts for a much smaller proportion of overall antibiotic use, the resultant geographical spread can be considerable. 1 This practice also contributes to the exposure of microorganisms in the environment to growth-inhibiting agents, altering the environmental ecology by increasing the proportion of resistant versus susceptible microorganisms. 1

Antibacterial products sold for hygienic or cleaning purposes may also contribute to this problem, since they may limit the development of immunities to environmental antigens in both children and adults. 1 , 15 Consequently, immune-system versatility may be compromised, possibly increasing morbidity and mortality due to infections that wouldn’t normally be virulent. 15

Availability of Few New Antibiotics

The development of new antibiotics by the pharmaceutical industry, a strategy that had been effective at combating resistant bacteria in the past, had essentially stalled due to economic and regulatory obstacles ( Figure 3 ). 14 Of the 18 largest pharmaceutical companies, 15 abandoned the antibiotic field. 14 Mergers between pharmaceutical companies have also substantially reduced the number and diversity of research teams. 13 Antibiotic research conducted in academia has been scaled back as a result of funding cuts due to the economic crisis. 13

Number of Antibacterial New Drug Application Approvals Versus Year Intervals

The number of new antibiotics developed and approved has decreased steadily over the past three decades (although four new drugs were approved in 2014), leaving fewer options to treat resistant bacteria.

* Drugs are limited to systemic agents. Data courtesy of the CDC 5 and the FDA Center for Drug Evaluation and Research.

Antibiotic development is no longer considered to be an economically wise investment for the pharmaceutical industry. 14 Because antibiotics are used for relatively short periods and are often curative, antibiotics are not as profitable as drugs that treat chronic conditions, such as diabetes, psychiatric disorders, asthma, or gastroesophageal reflux. 1 – 3 , 13 , 14 A cost�nefit analysis by the Office of Health Economics in London calculated that the net present value (NPV) of a new antibiotic is only about $50 million, compared to approximately $1 billion for a drug used to treat a neuromuscular disease. 14 Because medicines for chronic conditions are more profitable, pharmaceutical companies prefer to invest in them. 2

Another factor that causes antibiotic development to lack economic appeal is the relatively low cost of antibiotics. Newer antibiotics are generally priced at a maximum of $1,000 to $3,000 per course compared with cancer chemotherapy that costs tens of thousands of dollars. 2 , 3 , 13 , 14 The availability, ease of use, and generally low cost of antibiotics has also led to a perception of low value among payers and the public. 13

In addition, microbiologists and infectious-disease specialists have advised restraint regarding antibiotic use. 13 Therefore, once a new antibiotic is marketed, physicians—rather than prescribing it immediately—often hold this new agent in reserve for only the worst cases due to fear of promoting drug resistance, and they continue to prescribe older agents that have shown comparable efficacy. 1 , 2 Therefore, new antibiotics are often treated as “last-line” drugs to combat serious illnesses. 1 , 2 This practice leads to the reduced use of new antibiotics and a diminished return on investment. 13

When new agents are eventually used, the emergence of resistance is nearly inevitable. 2 However, since bacterial evolution is uncertain, the timeline for the development of resistance is unpredictable. 2 A manufacturer that invests large sums of money into antibiotic development may therefore discover that profits are prematurely curtailed when resistance develops to a new antibiotic. 2 Economic uncertainty related to the Great Recession has also had a restraining effect on the end users of antibiotics. 2 Developed countries with well-funded health care systems have applied austerity measures, while developing countries such as China and India still have a large cohort of population that cannot afford expensive new medicines. 2 As an additional complication, most antibiotics are currently off-patent and are supplied by manufacturers of generic drugs. 3 The result has been access to cheap and generally effective drugs, which is good for the public however, the downside is that many payers expect all antibiotics to be priced similarly𠅎ven new agents that target multidrug-resistant (MDR) pathogens. 3

Because of these factors, many large pharmaceutical companies fear a potential lack of return on the millions of U.S. dollars that would be required to develop a new antibiotic. 1 , 2 , 13 The Infectious Diseases Society of America (IDSA) reported that as of 2013, few antibacterial compounds were in phase 2 or 3 development. 11 , 14 In particular, the IDSA noted that unacceptably few agents with activity against emerging, extensively resistant gram-negative bacteria, such as Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, et Acinetobacter baumannii, were being developed. 11 Pharmaceutical companies have also taken a more active interest in developing antibiotics for methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA), rather than gram-negative pathogens. 2 The most likely explanation for this imbalance is that MRSA is a major problem worldwide, whereas the market for treating gram-negative organisms is smaller, and somewhat more unpredictable given that resistance is rapidly acquired. 2

Regulatory Barriers

Even for those companies that are optimistic about pursuing the discovery of new antibiotics, obtaining regulatory approval is often an obstacle. 2 , 13 Between 1983 and 2007, a substantial reduction occurred in the number of new antibiotic approvals. 2 Difficulties in pursuing regulatory approval that have been noted include: bureaucracy, absence of clarity, differences in clinical trial requirements among countries, changes in regulatory and licensing rules, and ineffective channels of communication. 13

Changes in standards for clinical trial design made by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) during the past two decades have made antibiotic clinical trials particularly challenging. 3 Studies comparing antibiotics with placebo are considered to be unethical therefore, trials are designed to demonstrate noninferiority of new agents compared to existing drugs, within a varying statistical margin. 3 This requires a large sample population and consequently high costs, making the development of antibiotics uneconomical and unattractive. 3 , 13 While small companies have stepped in to fill the gap in antibiotic discovery and development formerly occupied by large pharmaceutical companies, the complexity and high cost of phase 3 clinical trials can exceed the financial means of these companies. 13 However, in December 2014, Merck acquired the small antibiotic research company Cubist Pharmaceuticals, which is expected to accelerate the study and regulatory approval of new antibiotic agents in the future. 19

Shlaes and Moellering have discussed how altering the requirements for trial designs can have a significant impact on the size, and hence cost, of conducting clinical trials. 2 Although more work in this area needs to be done, the FDA issued guidance in 2013 that changed the required clinical trial for acute bacterial skin and skin-structure infections. 20 These changes included new disease state and endpoint definitions, a schedule for assessing endpoints, guidance on patient inclusion and exclusion, as well as supportive evidence and statistical justification for proposed noninferiority margins. 20 Although still in draft form, the updated guidelines have been adopted in some clinical trials and serve as a basis for discussions regarding further study-protocol improvements. 20

Additional new regulatory approaches are needed to ensure the continued development and availability of antibiotic medications. 2 The IDSA has proposed a new, limited-population antibiotic drug (LPAD) regulatory approval pathway that has drawn positive public comments from FDA officials. 14 This model would enable substantially smaller, less-expensive, and faster clinical trials. 14 In return for regulatory approval based on smaller clinical trials, the antibiotic would receive a very narrow indication focused only on the high-risk patients for whom benefits were shown to outweigh risks. 14 Such limited approvals already exist in other situations, such as orphan drugs for the treatment of rare diseases. 2 , 13


How is the response to COVID-19 increasing antibiotic resistance?

Antibiotic resistance increases with heightened antibiotic usage as microbes exposed to antibiotics face more pressure to develop resistance. Since February 2020, antibiotic use has risen drastically across the globe, largely tied to changes in medical practices due to SARS-CoV-2 (1, 2). Several studies estimate that 70-97% of hospitalized patients with COVID-19 receive antibiotic therapy (3, 4, 5). This high usage is striking because antibiotics cannot directly treat COVID-19. Viruses like SARS-CoV-2 are non-living infectious particles and therefore unaffected by antibiotics, which target essential features of living bacteria and fungi. Overall antibiotic usage has increased since the start of the pandemic and the surplus exposure to antibiotics fuels a parallel threat of resistant microbes.

Two factors of the COVID-19 response have driven increased antibiotic usage: an increase in standard antibiotic usage and several forms of misguided antibiotic usage.

Increased standard antibiotic usage:

Before widespread testing and diagnosis of COVID-19, patients presenting symptoms of respiratory infections were often given antibiotics that might treat bacterial or fungal lung infections in the absence of or prior to a diagnosis. Even though diagnosis of COVID-19 is now more efficient, antibiotic treatment is often initiated as a precaution prior to receiving a test result. Early and precautionary antibiotic treatment is a standard of care that is often beneficial in the case of true bacterial or fungal infections. However, during the COVID-19 pandemic, the number of patients presenting with these symptoms and thus receiving this standard antibiotic therapy has drastically increased.

Similarly, antibiotics have been used as preventative therapy against further bacterial or fungal infections, known as secondary infections. Severe illness, like cases of COVID-19 that require hospitalization, increases the risk of secondary infections as patients may have weakened immune systems or require invasive procedures, such as intubation. Secondary infections can be devastating or even lethal for these critically ill patients, so preventative antibiotics are standard protocol for many procedures. Critically, irrespective of preventative antibiotic treatment, only

10% of patients hospitalized with COVID-19 also acquire secondary infections, indicating that a significant portion of antibiotic therapy for COVID-19 patients is unnecessary.

Misguided antibiotic usage:

Early in the pandemic, in the absence of well-defined treatments for the novel disease, doctors tried to use drugs that were already clinically approved for use in patients. For example, azithromycin is a well characterized antibiotic that has been used for decades to treat bacterial illnesses including ear infections, bronchitis, and some sexually transmitted diseases. Although classified as an antibiotic, azithromycin’s mechanism of action against bacteria and potential anti-inflammatory effects suggested it could have some impact on replication of SARS-CoV-2 and inflammatory symptoms. It has now been confirmed that azithromycin and closely related drugs have no effect on COVID-19. Nonetheless, increased resistance to these drugs stemming from heightened use early in the pandemic is projected as researchers continue to collect antimicrobial resistance data from the end of 2020.

The increase in telehealth appointments during the pandemic has also increased antibiotic prescriptions. The higher frequency of antibiotic prescriptions during virtual healthcare was well-documented prior to the pandemic. Antibiotics are prescribed for a broader set of symptoms in the absence of physical examinations or laboratory tests to determine whether antibiotics are truly necessary.

Figure 2. Azithromycin use increased significantly in the beginning of 2020 and the COVID-19 pandemic. Schematic is based on data from the National Healthcare Safety Network (Days of Azithromycin Therapy per 1,000 Days Present).


What are antivitamins and how can they help in treatment of antibiotic-resistant bacterial infections

Antibiotics are drugs that are used to treat bacterial infections. These compounds kill bacteria or prevent them from multiplying thus helping eliminate the bacteria from the body. Millions of lives have been saved with the help of antibiotics over the last century — since the first antibiotic, penicillin was discovered.

However, over time, many bacteria have developed resistance to existing antibiotics. Infections caused by antibiotic-resistant bacteria are hard to treat and often lead to severe conditions. Experts all over the world are trying to find solutions to this problem.

Now, a group of researchers at the University of Göttingen, Germany, say that antivitamins can be used to treat bacterial diseases and become the new antibiotics. Antivitamins are a class of compounds that counteract the functions of vitamins.

The study is published in the peer-reviewed journal Nature Chemical Biology.

Origin of antivitamins

The concept of antivitamins is quite old. Introduced sometime in the early 1900s, these compounds are present in food in some amount and counter the effects of vitamins. Studies suggest that the effects of antivitamins show up in the form of vitamin deficiency, which can be corrected by adding the required vitamin in the diet.

Antivitamins K, B9 and B12 drugs are already used for their medical applications — stopping blood clotting, suppressing cancer and microbial growth. However, it is believed that the field has much more scope if explored.

The recent study

For a recent study, scientists studied the effects of naturally occurring antivitamin B1 on bacterial growth.

Some bacteria present in our gut produce a toxic form of B1 to suppress the growth of competing bacteria around them. As per a news release by the University of Göttingen, this bacterial version of B1 has a single atom different from the original vitamin.

Looking for how the antivitamin acts, the researchers found that it stops the ‘dance of protons’ in an important protein involved in the metabolism of E.coli. Dance of protons is a way by which distant areas in a protein interact with each other, which is like electricity in a wire.

“Just one extra atom in the antivitamin acts like a grain of sand in a complex gear system by blocking its finely tuned mechanics," said the lead researcher Dr Kai Tittmann, professor of molecular enzymology at the University of Göttingen, in a news release.

Interestingly, the antivitamin does not negatively affect the normal cells of the body. The researchers suggested that either the human proteins are not binding with this antivitamin or they are not affected by the binding.

Nonetheless, the absence of any negative effects of this antivitamin on human cells makes it a good candidate for the development of antibiotics.

For more information on antibiotics and antibiotic resistance, read our article on Antibiotics.

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Updated Date: August 25, 2020 21:10:55 IST

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Molecular tweezers take on antibiotic-resistant bacteria

Scientists from Ben-Gurion University of the Negev in Beersheva, along with American and German colleagues, have developed “molecular tweezers” to destroy the biofilm that surrounds and protects antibiotic-resistant bacteria in the body.

Antibiotic resistance occurs when germs like bacteria or fungi develop the ability to defeat medicines designed to kill them. Infections caused by antibiotic-resistant germs are difficult, and sometimes even impossible, to treat.

The molecular tweezers developed by Prof. Raz Jelinek, and his PhD student Ravit Malishev from BGU’s department of chemistry, change the structural and assembly properties of the biofilm surrounding antibiotic-resistant bacteria. This clears a path for the immune system to effectively combat infection.

They tested two types of molecular tweezers on Staphylococcus Aureus (Staph) bacteria to either disrupt biofilm formation or break existing biofilms. The mortality rate from Staph infections in the US is over 25 percent.

“Binding the tweezers to the biofilm disrupts its protective capabilities,” said Jelinek, who is also Ben-Gurion University’s Vice President of Research & Development and a member of the Ilse Katz Institute for Nanoscale Science and Technology.

“In consequence, the bacterial pathogens become much less virulent to the human body, and more vulnerable to elimination by the immune system,” he added.

“Our discovery prevents infection without building up antibiotic resistance. As such, it might even be preferable to construct treatments based on molecular tweezers rather than antibiotics.”

Results of the successful study were recently published in Cell Chemical Biology.


PHAGE AGAINST CLINICALLY SIGNIFICANT PATHOGENS

Recent investigations using animal models have explored phage treatment against a range of clinically significant pathogens. When challenged with gut-derived sepsis due to P. aeruginosa, oral administration of phage saved 66.7% of mice from mortality compared to 0% in the control group[38]. In a hamster model of Clostridium difficile (C. difficile)-induced ileocecitis, a single dose of phage concurrent with C. difficile administration was sufficient prophylaxis against infection phage treatments post-infection saved 11 of 12 mice whereas control animals receiving C. difficile and clindamycin died within 96 h[39]. Phage combinations also significantly reduced C. difficile croissance in vitro and limited proliferation in vivo using a hamster model[40]. Intraperitoneal administration of a single phage strain was sufficient to rescue 100% of mice in bacteremia models using vancomycin-resistant E. faecium[41], extended spectrum β-lactamase producing E. coli[42], and imipenem-resistant P. aeruginosa[43]. Phage cocktails have also been used to treat antibiotic-resistant P. aeruginosa infections of the skin, lungs, and gastrointestinal tract in animal models[38,44]. Additional animal studies show similarly promising results for multidrug-resistant E. coli O25:H4-ST131[45], Vibrio parahaemolyticus[46], S. aureus[44,47], and A. baumanii[38]. There is even an indication that phage are capable of restoring antibiotic sensitivity in antibiotic-resistant bacteria, as in the case of multidrug-resistant P. aeruginosa[48].

Human trials for phage therapy have taken place for almost a century at several institutes in Eastern Europe, the most famous of which are the Eliava Institute of Bacteriophage and the Institute of Immunology and Experimental Therapy in Wroclaw, Poland. The Eliava Institute has extensively used phage in preclinical and clinical treatment of common bacterial pathogens such as S. aureus, E. coli, Streptocoque spp., P. aeruginosa, Protée spp., S. dysenteriae, Salmonelle spp., et Entérocoque spp.[49]. Effective applications range from surgical to gastroenterological, both therapeutic and prophylactic. In a six patient case series of antibiotic-unresponsive diabetic foot ulcers, topical application of S. aureus-specific phage was sufficient for recovery in all individuals[50]. In a 1938 clinical trial, 219 patients with bacterial dysentery (138 children and 81 adults) were treated solely with a phage cocktail consisting of a variety of phage targeting Shigella flexneri, Shigella shiga, E. coli, Protée spp., P. aeruginosa, Salmonella typhi, Salmonella paratyphi A and B, Staphylocoque spp., Streptocoque spp. et Entérocoque spp. cocktails were administered both orally and rectally. Within 24 h, 28% of patients with blood in their stools were relieved of this symptom, with a further 27% showing improvement within 2-3 d. Overall, 74% of the 219 patients showed improvement or were completely relieved of symptoms[51]. Additionally, during a 1974 typhoid epidemic, a cohort of 18577 children was enrolled in a prophylactic intervention trial using typhoid phages. Phage administration resulted in a 5-fold decrease in typhoid incidence compared to placebo[49]. The potential for phage therapy has yet to be fully realized since phages tend to be more effective against the target pathogen when used in combination with antibiotics[52], a treatment option that has not yet been investigated in humans.

Currently there are no phage therapy products approved for human use in the EU or United States. However, in the food industry, there are several commercial phage preparations used for biocontrol of bacterial pathogens that are approved by the FDA under the classification of “generally considered as safe.” These preparations are used against Salmonelle spp., Listeria monocytogenes, MRSA, E. coli O157:H7, Mycobacterium tuberculosis, Campylobacter spp., et Pseudomonas syringae, among others[53-56]. Phages also have potential value for pathogen detection, an example of which is using bioluminescent reporter phage to detect Bacillus anthracis[56]. In 2011 there was an estimated 48 million cases of food poisoning in the United States alone[55]. Evidence suggests that phage biocontrol can be an effective method for improving food safety at numerous stages in meat production and processing, and also has potential to reduce bacterial contamination in fruits, vegetables, and dairy products[55]. These investigations into phage biocontrol in food production, as well as recent placebo-controlled human trials that demonstrated the safety of oral phage administration[57-60], are gradually beginning to fill the knowledge gap in phage therapy safety. The evidence on phage safety will continue to strengthen with further randomized, double-blind, and placebo-controlled phase I/II clinical trials of phage therapy, such as the one that established both safety and efficacy in treating chronic otitis caused by antibiotic-resistant P. aeruginosa[61].

Innovations in the gene editing tool CRISPR/Cas have created novel opportunities for phage therapy. One example of which is the use of bioengineered phage to deliver a CRISPR/Cas programmed to disrupt antibiotic resistance genes and destroy antibiotic resistance plasmids[62]. These phages may be applied to hospital surfaces to reduce frequency and spread of antibiotic resistance genes. The field of bioengineered phages is still in its infancy but will undoubtedly yield many invaluable technologies such as this (Table ​ (Table1 1 ).