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C3 : Inhibition non compétitive - Biologie

C3 : Inhibition non compétitive - Biologie


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Une inhibition non compétitive réversible se produit lorsque ((I)) se lie uniquement au complexe enzyme-substrat ((ES)) et non libre (E). On peut émettre l'hypothèse que lors de la liaison de S, un changement de conformation dans (E) se produit qui présente un site de liaison pour (I). L'inhibition se produit car (ESI) ne peut pas former de produit. C'est un complexe sans issue qui n'a qu'un destin, revenir à (ES). Ceci est illustré dans les équations chimiques et le dessin moléculaire ci-dessous.

Supposons, pour faciliter la dérivation de l'équation, que (I) se lie de manière réversible à ES avec une constante de dissociation Kii. Un coup d'œil au mécanisme supérieur montre qu'en présence de (I), lorsque (S) augmente jusqu'à l'infini, tout de (E) n'est pas converti en ES. C'est-à-dire qu'il existe une quantité finie d'ESI, même à l'infini (S). Souvenez-vous maintenant que (V_m = k_{cat}E_o) si et seulement si tout (E) est sous la forme ES . Dans ces conditions, le (V_m), (V_{mapp}) apparent est inférieur au (V_m) réel sans inhibiteur. De plus, l'apparente (K_m), (K_{mapp}), changera. On peut utiliser le principe de Le Chatelier pour comprendre cela. Si (I) se lie à ES seul, et non (E), cela déplacera l'équilibre de (E + S ightleftharpoons ES) vers la droite, ce qui aurait pour effet de diminuer le (K_ {mapp}) (i.(E)., il semblerait que l'affinité de (E) et (S) ait augmenté.).

Le double tracé réciproque (Lineweaver Burk plot) offre un excellent moyen de visualiser l'inhibition. En présence de (I), à la fois (V_m) et (K_m) diminuent. Par conséquent, (-1/K_m), l'ordonnée à l'origine du graphique, deviendra plus négative et (1/V_m) deviendra plus positive. Il s'avère qu'ils changent dans la même mesure. Par conséquent, les parcelles seront constituées d'une série de lignes parallèles, ce qui est la marque d'une inhibition non compétitive.

Une équation, montrée dans le diagramme ci-dessus, peut être dérivée qui montre l'effet de l'inhibiteur non compétitif sur la vitesse de la réaction. Le seul changement est que le terme (S) dans le dénominateur est multiplié par le facteur (1+I/K_{ii}). Nous aimerions réarranger cette équation pour montrer comment (K_m) et (V_m) sont affectés par l'inhibiteur, et non (S), ce qui n'est évidemment pas le cas. Réorganiser l'équation comme indiqué ci-dessus montre que

[K_{mapp} = dfrac{K_m}{(1+I/K_{ii})}] et [V_{mapp} = dfrac{V_m}{1+I/K_{ii}}. ]

Cela montre que les (K_m) et (V_m) apparents diminuent comme nous l'avions prédit. (K_{ii}) est la constante de dissociation de l'inhibiteur dans laquelle l'inhibiteur affecte l'intersection du double tracé réciproque. Notez que si (I) vaut zéro, (K_m) et (V_m) sont inchangés.

Applet Java : inhibition non compétitive

Wolfram Mathematica CDF Player - Inhibition non compétitive v vs S (plugin gratuit requis)

4/6/14Wolfram Mathematica CDF Player - Inhibition non compétitive - Lineweaver Burk (plugin gratuit requis)


Pourquoi les enzymes sont-elles importantes et comment fonctionnent-elles ?

Chaque fois que le mot « ldquoenzyme » apparaît dans une discussion, certains mots seront toujours trouvés en relation avec celui-ci, notamment catalyseur, substrat, inhibition, métabolisme, etc. Le terme catalyseur est particulièrement important, car les enzymes sont essentiellement des catalyseurs, mais spécifiquement des catalyseurs. qui se forment organiquement, et sont donc appelés "catalyseurs biologiques". Dans cet esprit, entrons dans les détails les plus fins.


Comment cela a-t-il un impact et ?

/>ne change pas car suffisamment de substrat peut toujours surpasser l'inhibiteur pour atteindre l'original />.

Inhibition compétitive augmente car la concentration en substrat doit être plus élevée pour supplanter l'inhibiteur et remplir la moitié des sites actifs des enzymes.


Inhibiteurs du facteur D à petite molécule ciblant la voie alternative du complément

Le complément est un élément clé du système immunitaire inné, reconnaissant les agents pathogènes et favorisant leur élimination. Le composant complémentaire 3 (C3) est le composant central du système. L'activation de C3 peut être initiée par trois voies distinctes - la classique, la lectine et les voies alternatives - la voie alternative agissant également comme une boucle d'amplification pour les deux autres voies. Le facteur de protéase D (FD) est essentiel pour ce processus d'amplification qui, lorsqu'il est dérégulé, prédispose les individus à divers troubles, notamment la dégénérescence maculaire liée à l'âge et l'hémoglobinurie paroxystique nocturne (HPN). Nous décrivons ici l'identification d'inhibiteurs de petites molécules puissants et sélectifs de la FD. Ces inhibiteurs bloquent efficacement l'activation de la voie alternative (AP) et empêchent à la fois le dépôt de C3 et la lyse des érythrocytes HPN. Leur administration orale a inhibé l'activation de l'AP induite par les lipopolysaccharides chez les souris humanisées par FD. Ces données démontrent la faisabilité de l'inhibition de l'AP avec des antagonistes à petites molécules et soutiennent le développement d'inhibiteurs de FD pour le traitement des maladies médiées par le complément.


Inhibiteurs non compétitifs

L'autre type d'inhibition est l'inhibition non compétitive. Dans l'inhibition non compétitive, une molécule se lie à une enzyme ailleurs que sur le site actif. Cela modifie la structure tridimensionnelle de l'enzyme de sorte que son site actif peut toujours se lier au substrat avec l'affinité habituelle, mais n'est plus dans l'arrangement optimal pour stabiliser l'état de transition et catalyser la réaction.

A l'échelle macroscopique, l'inhibition non compétitive abaisse la V max . Ainsi, l'enzyme ne peut tout simplement pas catalyser la réaction avec la même efficacité que l'enzyme non inhibée. Notez que l'inhibition non compétitive ne peut pas être surmontée en augmentant la concentration de substrat comme le peut l'inhibition compétitive.

Sélectionnez non inhibé ou inhibé dans les cases ci-dessous. Cliquez ensuite dans la zone d'image pour voir le déroulement d'une réaction enzymatique non inhibée ou non compétitive.

Par exemple, l'acide aminé alanine inhibe de manière non compétitive l'enzyme pyruvate kinase. L'alanine est un produit d'une série de réactions catalysées par des enzymes, dont la première étape est catalysée par la pyruvate kinase.

Pourquoi est-il logique que le produit d'une chaîne de réactions enzymatiques inhibe l'une des enzymes plus tôt dans la chaîne ? Tapez votre réponse dans l'espace prévu, puis cliquez sur le bouton Vérifier.

Cela empêche l'accumulation inutile de molécules. Une fois que la cellule a suffisamment d'alanine, par exemple, elle utilise l'alanine pour couper la chaîne qui en produit plus.


Inhibition non compétitive des enzymes bisubstrat/produit

Une inhibition non compétitive par des inhibiteurs de liaison au site actif a également été rapportée avec des enzymes bisubstrat qui suivent un ajout de substrat ordonné obligatoire ou une libération de produit. La 11β-hydroxystéroïde déshydrogénase (11β-HSD1) utilise le NADPH pour réduire et activer la cortisone glucocorticoïde. Le NADPH doit se lier à la 11β-HSD1 avant que la cortisone ne puisse se lier, et après la catalyse, le stéroïde réduit, le cortisol, est libéré avant la dissociation du NADP [Figure 4, (22, 23)]. L'inhibition de la réduction de la cortisone par le composé C, une petite molécule inhibitrice de la 11β-HSD1 (figure 5), s'est avérée non compétitive avec les deux substrats, la cortisone et le NADPH. Cependant, le composé C est totalement compétitif avec le cortisol lorsque la réaction inverse est surveillée (23), indiquant que le composé C se lie dans la poche de liaison aux stéroïdes de la 11β-HSD1. Le schéma d'inhibition non compétitif observé du composé C avec la cortisone est le résultat de la liaison préférentielle du composé C à la forme liée au NADP de l'enzyme qui est incapable de lier la cortisone (figure 5). Fait intéressant, une étude plus récente a rapporté un comportement similaire d'un inhibiteur non apparenté de la 11β-HSD1 (24), ce qui implique que la liaison préférentielle à la forme liée au NADP de la 11β-HSD1 n'est pas limitée au composé C.

Mécanisme de réaction de la 11βHSD1 et modèle de liaison de la cortisone-composé non compétitif C. La liaison de la cortisone à la 11β-HSD1 est rendue possible par un changement de conformation suite à la liaison du NADPH. La conversion de NADPH en NADP pendant la catalyse provoque un autre changement de conformation. La libération de cortisol permet la liaison du composé C au complexe binaire 11β-HSD1-NADP qui n'est pas capable de lier la cortisone.

Un exemple apparenté implique l'aldose réductase qui catalyse la réduction médiée par le NADPH d'une grande variété de composés contenant du carbonyle. La structure cristalline de l'aldose réductase montre que l'inhibiteur non compétitif zopolrestat se lie au site actif de l'enzyme liée au NADP(H) (25). Bien qu'elle ne soit pas démontrée directement, il est probable que l'inhibition non compétitive par le zopolrestat soit le résultat d'une liaison préférentielle à la forme liée au NADP de l'aldose réductase. De même, les schémas d'inhibition non compétitifs observés avec les inhibiteurs de l'hypoxanthine phosphoribosyltransférase (PRPP) identifiés via des modèles d'amarrage au site actif (26) peuvent également être le résultat d'une liaison préférentielle au complexe enzyme-produit. En effet, il a été signalé que le PRPP suivait la liaison obligatoire du substrat et la libération du produit (27).

Un cas quelque peu différent implique des inhibiteurs se liant au site purine (site p) de l'adénylate cyclase. Cette enzyme n'a qu'un seul substrat (ATP) mais deux produits (AMP cyclique et pyrophosphate, PPje). L'inhibiteur sans issue, la 2-désoxyadénosine, n'est pas compétitif avec l'ATP (augmentation de l'inhibition avec l'augmentation de la concentration d'ATP) et ne se lie à l'adénylate cyclase que lorsque l'un des produits, le PPje, est attaché. Bien que l'ordre de libération du produit semble aléatoire, la liaison de la 2-désoxyadénosine stabilise l'enzyme-PPje complexe et n'est pas concurrencé par l'ATP qui est incapable de se lier à l'enzyme-PPje complexe ( 28 ).


Vous pourriez aussi aimer

Décrire et expliquer les stratégies qui peuvent être utilisées pour développer des inhibiteurs efficaces des réactions enzymatiques.

@burcinc-- E signifie enzyme et S signifie substrat. Lorsqu'un substrat (molécule que l'enzyme décompose) s'attache à une enzyme, on l'appelle le complexe enzyme-substrat, ou ES.

Donc, vous savez que l'inhibition compétitive, c'est quand un inhibiteur se lie au même endroit à la fois sur l'enzyme (E) et le substrat (S) et l'inhibition non compétitive est quand l'inhibiteur se lie à l'enzyme (E) et aussi au complexe enzyme-substrat. (ES), n'est-ce pas ?

L'inhibition non compétitive se produit lorsque l'inhibiteur se lie uniquement au complexe enzyme-substrat (ES) et partout où il le souhaite.

Les noms vous donnent en fait un indice sur ce qui se passe. Dans la première, l'inhibition compétitive, il existe une compétition à la fois entre les enzymes et les substrats de l'inhibiteur. Parce que l'inhibiteur ne se liera qu'à une enzyme libre et à un substrat qui a la même forme que l'inhibiteur.

Lorsqu'il n'est pas compétitif, l'inhibiteur peut se lier à une enzyme libre ou "non libre" (enzyme à laquelle une molécule est déjà liée), il n'y a donc pas de compétition dans ce sens. Bien que les substrats doivent toujours avoir la même forme que l'inhibiteur.

Lorsqu'il n'est pas compétitif, il n'y a absolument aucune concurrence. Le substrat peut avoir n'importe quelle forme pour que l'inhibiteur s'y lie et il ira directement pour le complexe et ne nécessitera aucune enzyme libre.

Je pense que cela vous aidera à comprendre un peu mieux. Bonne chance! burcin 23 juin 2011

Je connais l'inhibition compétitive et un peu l'inhibition non compétitive. Mais il y a aussi un terme, inhibition non compétitive. Que signifie l'inhibition non compétitive et que signifient E, S et ES ?


Fonction d'inhibition de la rétroaction

L'inhibition de la rétroaction permet au corps d'éviter de nombreuses situations potentiellement dangereuses, notamment :

  • Déchets. Sans inhibition de la rétroaction, l'énergie ou les matières premières qui pourraient être utilisées pour des fonctions cellulaires importantes pourraient être gaspillées pour des fonctions inutiles.
  • Empêche l'épuisement. Sans inhibition de la rétroaction, les matières premières et l'énergie pourraient être épuisées par des processus biochimiques qui ne s'arrêtent pas, même lorsque leur produit final n'est pas nécessaire. Un bon exemple de ceci est la production d'ATP à partir de glucose. Les enzymes qui produisent de l'ATP à partir du glucose sont soumises à une rétro-inhibition par l'ATP. Cela permet d'économiser le glucose en empêchant sa dégradation inutile lorsque la cellule a beaucoup d'ATP.
  • Empêche l'accumulation dangereuse. Les produits finaux de certaines voies biochimiques peuvent en fait être dangereux à des concentrations élevées. Le cholestérol est un excellent exemple de quelque chose que notre corps peut fabriquer qui est bon en petites quantités mais dangereux en grandes quantités.
  • Maintenir l'homéostasie. Une fonction essentielle de la vie est la capacité de maintenir des circonstances internes constantes face à des circonstances environnementales changeantes. Certains messagers chimiques impliqués dans le maintien de l'homéostasie sont régulés par une régulation par rétroaction.

INHIBITION TLR

Les PRR les mieux décrits sont probablement les TLR, qui sont régulés à la hausse lors de la stimulation et trouvés sur presque toutes les cellules, en particulier sur les cellules importantes dans la signalisation de l'immunité innée, telles que les cellules dendritiques, les leucocytes, les macrophages et les cellules endothéliales. Dix TLR humains différents sont connus aujourd'hui (TLR1-10), alors qu'il y en a 13 connus chez la souris [40, 41]. Les TLR sont des protéines transmembranaires qui reconnaissent des PAMP [40] et des DAMP [41] distincts (2). Les TLR1, -2, -4, -5, -6 et -10 sont situés dans la membrane plasmique, tandis que les TLR3, -7, -8 et -9 se trouvent au niveau intracellulaire sur les membranes endosomales. Tous les TLR, à l'exception du TLR3, utilisent MyD88 comme molécule adaptatrice pour induire la signalisation. TLR4 a un rôle unique, car il initie 2 voies de signalisation différentes. À partir de la membrane plasmique, TLR4 assure la médiation de la signalisation dépendante de MyD88, conduisant à une activation rapide de NF-κB et à la production de cytokines pro-inflammatoires. De plus, TLR4 peut se déplacer vers les endosomes et les phagosomes, où il active une voie dépendante de TRAM-TRIF, conduisant à la phosphorylation d'IRF3 et à la production d'IFN-β. CD14 et Rab11a contrôlent tous deux la translocation de TLR4 vers les endosomes et les phagosomes [42, 43]. Les TLR dépendent de l'interaction avec une large gamme de protéines accessoires extracellulaires et de cofacteurs pour élucider la signalisation intracellulaire à grande échelle et l'induction de la transcription du gène pro-inflammatoire et de la libération de cytokines. De nombreuses molécules accessoires ou corécepteurs sont des cibles connues et putatives pour la thérapie. MD2 (LY96) est une protéine soluble 160-aa, qui est essentielle pour la signalisation TLR4 médiée par le LPS, car elle se lie à la partie lipidique A du LPS et conduit à la dimérisation du TLR4 [44].

Les TLR. Les TLR sont des protéines transmembranaires reconnaissant des modèles conservés de structures microbiennes, ainsi que des auto-molécules endommagées. Dix TLR ont été décrits chez l'homme, les 9 premiers avec des ligands définis. TLR1, -2, -4, -5 et -6 sont des récepteurs de la membrane plasmique, tandis que TLR3, -7, -8 et -9 sont intracellulaires, situés à la membrane endosomale. TLR2 s'hétérodimérise avec TLR1 ou -6, alors que tous les autres s'homodimérisent. Le TLR4 est transféré de la membrane plasmique, où il sert de récepteur LPS, avec MD2 et CD14 comme corécepteurs, vers la membrane endosomale. Tous les TLR, à l'exception de TLR3, utilisent MyD88 comme l'une de leurs protéines adaptatrices. TLR2, -4 et -5 signalent via les kinases associées à l'IL-1R (IRAK) et le facteur 6 associé au TNFR (TRAF6) pour activer NF-κB pour produire des cytokines pro-inflammatoires, tandis que TLR7, -8 et -9 activent IRF7, et le TLR4 intracellulaire active IRF3 pour produire IFN-α et -β. CD14 est un corécepteur pour plusieurs des TLR. On sait depuis des années que TLR4 et TLR2 utilisent CD14, mais récemment, CD14 a été décrit comme un corécepteur, au moins pour les souris, également pour TLR3, -7 et -9. Certaines cibles attrayantes pour l'inhibition thérapeutique sont indiquées par des pointes de flèches noires. La neutralisation, généralement à l'aide de mAb, à la fois du sCD14 et du CD14 lié à la membrane inhibera la liaison du LPS au TLR4. CD14 est un cofacteur pour un certain nombre de TLR - TLR2 étant le mieux documenté - ainsi, CD14 agit comme une molécule puissante pour cibler plusieurs membres du TLR. Des inhibiteurs spécifiques du TLR, dont l'antagoniste du lipide A eritoran, bloquent le complexe TLR4/MD2 et l'anticorps humanisé anti-TLR2 empêche la dimérisation de TLR2 avec TLR1 et TLR6. Un certain nombre d'autres inhibiteurs spécifiques des TLR membranaires et intracellulaires et de leurs molécules de signalisation sont en cours de développement. HSP, protéine de choc thermique HMGB1, boîte de groupe à haute mobilité 1 MAL, Pam3CSK4 de type adaptateur MyD88, palmitoyl-3-cystéine-sérine-lysine-4 TBK1, kinase de liaison au réservoir 1 IKKɛ, IκB kinase ɛ.

Il est bien établi que CD14 améliore la réactivité du LPS en liant le LPS et en facilitant le transfert du LPS vers TLR4-MD2 [45]. En plus de TLR4, CD14 est important pour TLR2 [46, 47]. CD14 est une glycoprotéine 375-aa, comprenant de multiples répétitions riches en leucine, et est présente à la fois sous forme membranaire et sous forme soluble (sCD14). Le CD14 peut se lier à plusieurs PAMP et DAMP, y compris le LPS, le peptidoglycane, l'acide polyinosinique:polycytidylique et l'ADN. Une fois lié, CD14 chaperonne ces molécules pathogènes au bon TLR, et aujourd'hui, CD14 s'est avéré être un corécepteur, non seulement pour TLR2 et TLR4 mais aussi, au moins pour les souris, pour TLR3, -7 et -9 [46 , 48]. Le CD14 est également impliqué dans la signalisation du LPS via des non-TLR, tels que le récepteur purinergique P2X7 de l'ATP [49]. Ainsi, CD14 est du plus haut intérêt en tant qu'objectif cible de goulot d'étranglement lors de la phase de reconnaissance de l'immunité innée.

Plusieurs inhibiteurs, y compris des anticorps ou des composés contre les TLR et les corécepteurs, tels que MD2 et CD14, ont été caractérisés. Cependant, la plupart d'entre eux n'ont été évalués qu'in vitro et dans des modèles rongeurs, ce qui rend difficile l'évaluation de leur pertinence clinique. Les principaux résultats de ces études sont que l'inhibition du TLR est bénéfique dans les infections virales, le SIRS et la septicémie, ainsi que dans les lésions I/R cérébrales, myocardiques, rénales et hépatiques, mais peut être préjudiciable dans les lésions I/R intestinales [40 , 50, 51].

L'inhibition du TLR n'est que peu évaluée dans les grands modèles animaux et les études cliniques. Le blocage du récepteur TLR2 a été évalué chez la souris avec le mAb OPN-301, qui empêche la dimérisation de TLR2 avec TLR1 ou TLR6 et la production de cytokines en aval [52] (tableau 1). L'inhibition du TLR2 par l'IgG4 humanisé OPN-305 a réduit l'infarctus dans un modèle porcin de lésion I/R du myocarde [53] et a été bien tolérée par des volontaires humains sains dans une étude clinique de phase I [54]. Actuellement, une étude de phase II avec OPN-305 commence, dans le but de traiter les patients transplantés rénaux à haut risque de développer un retard de fonction du greffon rénal (voir clinicaltrials.gov : NCT01794663).

L'inhibition spécifique de TLR4 a été essayée en utilisant plusieurs petits agents moléculaires. Le petit composé TAK-242 (resatorvid) est un inhibiteur direct de TLR4, qui bloque la liaison intracellulaire des protéines co-adaptatrices à TLR4 et ainsi, inhibe la signalisation en aval [55]. Le prétraitement avec TAK-242 a augmenté la survie chez les cobayes atteints de LPS [56], a empêché la détérioration circulatoire systémique et a réduit les lésions rénales aiguës chez E. coli infusé au mouton [57], également lorsqu'il est administré 12 h après le début de l'épreuve [58]. Cependant, le TAK-242 n'a pas réussi dans une étude de phase III à réduire la concentration d'IL-6 chez les patients septiques en état de choc ou d'insuffisance respiratoire, et il n'a eu aucun effet significatif sur la mortalité [59].

Un autre inhibiteur du TLR4, E5564 (eritoran), est un analogue structurel de la portion lipidique A du LPS, qui se lie au MD2 et empêche ainsi la liaison du LPS et l'activation du TLR4 [60] (tableau 1). L'Eritoran a éliminé tous les effets cliniques et diminué les concentrations d'IL-6 et de TNF chez des humains sains soumis à une provocation au LPS [61]. Bien que prometteur dans une étude de phase II, aucun effet bénéfique n'a pu être démontré à grande échelle (m = 1961) étude de phase III chez des patients septiques sévères [62]. Il a été démontré qu'Eritoran protège les souris contre l'infection grippale et interagit également avec CD14 [63]. Récemment, l'eritoran a été comparé à un anticorps neutralisant anti-CD14 dans un modèle de sang total humain en ce qui concerne l'effet sur l'inflammation induite par des bactéries Gram-négatives et positives [64]. Conformément aux résultats précédents, l'eritoran et l'anti-CD14 ont principalement inhibé l'inflammation induite par Gram négatif, tandis que l'inflammation à Gram positif était plus dépendante du complément, expliquant peut-être l'absence d'effets de l'eritoran dans une large population de sepsis. De plus, l'anti-CD14 était plus efficace que l'éritoran, en particulier en ce qui concerne les réponses des monocytes. Lorsqu'il est combiné avec un inhibiteur du complément, l'anti-CD14 était également plus efficace pour atténuer les réponses inflammatoires que l'éritoran, soulignant CD14 comme une molécule de reconnaissance à action plus large.

Comme mentionné ci-dessus, CD14 est impliqué dans l'activation de plusieurs TLR. Il a été démontré qu'un blocage de CD14 atténue les cytokines inflammatoires centrales dans le plasma et les organes et réduit l'état thrombogénique induit par E. coli sepsis chez le porc [65, 66]. Chez les humains confrontés au LPS, le blocage de CD14 a été évalué par IC-14, un mAb chimérique, démontrant des réductions des cytokines plasmatiques inflammatoires [67, 68] (tableau 1) et un lien possible de CD14 avec la cascade de coagulation [69]. Cependant, les études de phase II chez les patients septiques (m = 40) a révélé des résultats non concluants, avec 1 patient présentant une anaphylaxie lors de la perfusion d'IC-14 [70], alors qu'une étude chez des patients atteints de pneumonie acquise a été achevée en 2005 sans publication des résultats (voir clinicaltrials.gov : NCT00042588). Aucune autre étude utilisant l'IC-14 n'est actuellement enregistrée. Notre groupe a utilisé l'Acm CD14 de souris pour produire des variants chimériques recombinants sur un squelette humain IgG2/IgG4, qui n'ont pas d'effets néfastes médiés par Fc pour les études in vitro in vitro et in vivo chez le porc (rMIL-2) et chez l'homme (r18D11) [71 ] (Tableau 1).

Dans l'ensemble, l'inhibition du TLR réduit une variété de cytokines pro-inflammatoires et a même montré des effets cliniques prometteurs. Néanmoins, dans toutes les études, une activation inflammatoire significative était toujours présente, compatible avec la redondance par l'activation d'autres PRR, y compris le système du complément.


Sunyer JO, Lambris JD Evolution et diversité du système du complément des vertébrés poïkilothermes. Immunol Rev 1998166 : 39-57.

Lambris JD, éd. La troisième composante du complément : la chimie et la biologie. Curr Topics Microb Immunol 1990153: 45-72.

Volanakis JE : Aperçu du système du complément : dans (Volanakis JE, Frank M, eds) The Human Complements System in Healthand Disease Marcel Dekker Inc. 1998, pp. 9–32.

Dempsey PW, Allison MD, Akkaraju S, et al. : C3d de complément en tant qu'adjuvant moléculaire : combler l'immunité innée et acquise. Science 1996271 :348-350.

Lambris JD : Le rôle multifonctionnel de C3, le troisième composant du complément. Immunol aujourd'hui 19889:387-393.

Muller-Eberhard HJ : Organisation moléculaire et fonction du système du complément. Annu Rev Biochem 198857 : 321-347.

Lambris JD, Sahu A, Wetsel R: (1988) La chimie et la biologie de C3, C4 et C5 dans Volanakis JE, Frank M, (eds) The Human Complement System in Health and Disease, Marcel Dekker Inc., 1998, pp 83-118.

Perkins SJ, Sim RB : Modélisation moléculaire du composant du complément humain C3 et de ses fragments par diffusion de solution. Eur J Biochem 1986157 : 155-168.

Wetsel RA : Structure, fonction et expression cellulaire des récepteurs de l'anaphylatoxine du complément. Curr Opin Immunol 19957:48-53.

Alsenz J, Avila D, Huemer HP, et al. : Phylogénie du troisième composant du complément, C3 : Analyse de la conservation des sites de liaison CR1, CR2, H et B humains, des sites de liaison de la concanavaline A et de la liaison thiolester dans le C3 de différentes espèces. Développer Compar Immunol 199216:63-76.

Lambris JD, Alsenz J, Schulz TF, et al. : Cartographie du site de liaison de la properdine dans le troisième composant du complément. Biochem J 1984 217:323-326.

Lambris JD, Lao Z, Oglesby TJ, et al. : Dissection des sites de liaison et fonctionnels du CR1, du facteur H, du MCP et du facteur B dans le troisième composant du complément. J Immunol 1996156:4821-4832.

Mastellos D, Lambris JD : Complément : plus qu'une « garde » contre les agents pathogènes envahissants ? Tendances Immunol 200223 : 485–491.

DiScipio RG, Smith CA, Müller-Eberhard HJ, et al. : L'activation du composant du complément humain C5 par une convertase C5 en phase fluide. J Biol Chem 1983258 : 10 629-10 636.

Morgan BP : Régulation de la voie d'attaque membranaire du complément. Crit Rev Immunol 1999 19:173-198.

Halperin JA, Taratuska A, Nicholsonweller A: Le complexe de complément terminal C5b-9 stimule la mitogenèse dans les cellules 3T3. J Clin Invest 199391 : 1974-1978.

Szakonyi G, Guthridge JM, Li D, et al. : Structure du récepteur du complément 2 en complexe avec son ligand C3 d. Sciences 2001292 : 1725-1728.

Nagar B, Jones RG, Diefenbach RJ, et al.: Structure cristalline aux rayons X de C3d: Un fragment C3 et un ligand pour le récepteur du complément 2. Science 1998280:1277-1281.

Clemenza L, Isenman DE : Identification guidée par la structure des résidus C 3d essentiels pour la liaison de rits au récepteur du complément 2 (CD 21). J Immunol 2000165 : 3839-3848.

Guaridge JM, Rakstang JK, Young KA, et al. : Etudes structurales en solution de la paire N-terminale recombinante de courts domaines de répétition consensus/complément du récepteur du complément de type 2 (CR2/CD21) et interactions avec son ligand C 3dg. Biochimie 200140 : 5931–5941.

Guthridge JM, Young K, Gipson MG, et al. : Cartographie d'épitopes utilisant la structure cristallographique aux rayons X du récepteur du complément de type 2 (CR2)/CD21 : identification d'un anticorps monoclonal hautement inhibiteur qui reconnaît directement l'interface CR2-C3d. J Immunol 2001167:5758-5766.

Smith DL, Deng YZ, Zhang ZQ : Sonder la structure non covalente des protéines par échange d'hydrogène amide et spectrométrie de masse. Spectre de masse J 199732 : 135-146.

Mandell JG, Falick AM, Komives EA : Identification des interfaces protéine-protéine par l'accessibilité au solvant proton diminué de l'amide. Proc Natl Acad Sci USA 199895 : 14 705-14 710.

Mandell JG, Falick AM, Komives EA : Mesureurs d'échange d'hydrogène famide par spectrométrie de masse MALDI-TOF. Anal Chem 199870 : 3987-3995.

Sahu A, Lambris JD : Inhibiteurs du complément : un concept renaissant en thérapeutique anti-inflammatoire. Immunopharmacologie 200049:133-148.

Sahu A, Lambris JD : Structure et biologie de la protéine du complément C3, un lien entre l'immunité innée et acquise. Revues immunologiques 2001180:35-48.

Sahu A, Kay BK, Lambris JD : Inhibition du complément humain par un peptide de liaison C3 isolé à partir d'une bibliothèque de peptides aléatoires affichée sur un phage. J Immunol 1996157 : 884–891.

Soulika AM, Khan MM, Hattori T, et al. : Inhibition de l'activation du complément induite par le complexe héparine/protamine par la Compstatine chez les babouins. Clin Immunol 200096 : 212-221.

Fiane AE, Mollnes TE, Videm V, et al. : Prolongation de la survie des xénogreffes de porc perfusées ex vivo par l'inhibiteur du complément complstatine. Transplant Proc 199931 : 934-935.

Fiane AE, Mollnes TE, Videm V, et al. : La compstatine, un inhibiteur peptidique de C3, prolonge la survie des xénogreffes de porc perfusées exvivo. Xénotransplantation 19996 : 52-65.

Fiane AE, Videm V, Lambris JD, et al. : La modulation de l'activation du complément en phase fluide inhibe le rejet hyperaigu dans un modèle de xénogreffe porcine-humain. Transplantation Proc 200032:899-900.

Nilsson B, Larsson R, Hong J, et al. : La compstatine inhibe le complément et l'activation cellulaire dans le sang total dans deux modèles de circulation extracorporelle. Sang 199892 : 1661-1667.

Furlong ST, Dutta AS, Coath MM, et al. : L'activation de l'O3 est inhibée par les analogues de la compastatine mais pas par les inhibiteurs de la sérine protéase ou les peptidyl alphacétohétérocycles. Immunopharmacologie 200048 : 199-212.

Morikis D, Assa-Munt N, Sahu A, et al. : Structure de la solution de compstatine, un puissant inhibiteur du complément. Science des protéines 1998 7:619-627.

Klepeis JL, Floudas CA, Morikis D, et al. : Prédire les structures peptidiques à l'aide de données RMN et d'une optimisation globale déterministe. J Comput Chem 199920 : 1344-1370.

Morikis, D, Sahu A, Moore WT, et al. : Conception, structure, fonction et application de la compstatine dans les peptides bioactifs dans la découverte et la conception de médicaments : aspects médicaux, 1999 235-246.

Morikis D, Roy M, Sahu A, et al. : La base structurelle de l'activité de la compstatine examinée par la conception basée sur la structure et la fonction d'analogues peptidiques et par RMN. J Biol Chem 2002277 : 14 942-14 953.

Sahu A, Soulika AM, Morikis D, et al. : Cinétique de liaison, relation structure-activité et biotransformation de l'inhibiteur du complément compastatine. J Immunol 2000165:2491-2499.

Lambris JD, Holers VM (eds): Interventions thérapeutiques dans le système du complément. Totowa, New Jersey. Humana, 2000.

Sahu A, Morikis D, Lambris JD : la compstatine, un inhibiteur peptidique du complément, présente une liaison spécifique à l'espèce au composant du complément C 3. Mol Immunol 200339 : 557-566.

Pennington SR, Wilkins MR, Hochstrasser DF, et al. : Analyse du protéome : de la caractérisation des protéines à la fonction biologique. Tendances Cell Biol 19977:168-173.

Anderson L, Seilhamer : Une comparaison d'ARNm et de foie sélectionnés. Électrophorèse 199718 : 533–537.

Peng JM, Gygi SP : Protéomique : le passage aux mélanges. Spectre de masse J 200136 :1083-1091.

Mastellos D, Papadimitriou JC, Franchini S, et al. : Un nouveau rôle du complément : les souris déficientes en cinquième composant du complément (C5) présentent une régénération hépatique altérée. J Immunol 2001166 : 2479-2486.

O'Barr SA, Caguioa J, Gruol D, et al. : Expression neuronale d'un récepteur fonctionnel pour le fragment d'activation du complément C5a. J Immunol 2001166:4154-4162.

Sato T, Abe E, Cheng HJ, et al. : Les rôles biologiques du 3ème composant de la formation du complémentinostéoclaste. Endocrinologie 1993 133:397-404.

Kotwal GJ, Moss B : Le virus de la vaccination code pour un polypeptide sécrétoire structurellement apparenté aux protéines de contrôle du complément. Nature 1988335 : 176-178.

Kotwal GJ, Isaacs SN, McKenzie R, et al. : Inhibition de la cascade du complément par la principale protéine sécrétoire du virus de la vaccine. Sciences 1990250 : 827-830.

Mckenzie R, Kotwal GJ, Moss B, et al. : Régulation de l'activité du complément par la protéine de contrôle du complément du virus de la vaccine. J Infect Dis 1992166:1245-1250.

Sahu A, Isaacs SN, Soulika AM, et al. : Interaction de la protéine de contrôle du complément du virus de la vaccine avec les protéines du complément humain : la dégradation médiée par le facteur I de C3b en iC3b(1) inactive la voie alternative du complément. J Immunol 1998160:5596-5604.

Saurias MF, Funchini S, Canziani G, et al. : Analyse cinétique des interactions du récepteur du complément 2 (CR2, CD21) avec ses ligands C3d, iC3b et la glycoprotéine EBV gp350/220. J Immunol 2001167:1490-1499.

Isaacs SF, Kotwal GJ, Moss B: La protéine de contrôle du complément du virus de la vaccination prévient la neutralisation de l'infectivité améliorée par le complément dépendant des anticorps et contribue à la viruence. Proc Natl Acad Sci USA 198289 : 628-632.

Albrecht JC, Fleckernstein B : Compléter les protéines régulatrices de l'herpesivirussaimiri. 1995127-145.

Spear PG : Structure antigénique des virus de l'herpès simplex. 1985 425-446.

McNeamey TA, Odell C, Holers VM, et al. : Les glycoprotéines du virus de l'herpès simplex gC-1 et gC-2 se lient au troisième composant du complément et offrent une protection contre la neutralisation de l'infectivité virale par le complément. J Exp Med 1987166 : 1525-1535.

Friedman HM, Wang L, Fishman NO, et al. : Propriétés d'évasion immunitaire de la glycoprotéine gC du virus de l'herpès simplex de type 1. J Virol 199670:4253-4260.

Johnson DC, Spear PG : Les oligosaccharides liés à l'O sont acquis par les glycoprotéines du virus de l'herpès simplex dans l'appareil de Golgi. Cellule 198332:987-997.

Tal-Singer R, et al.: Interaction of herpes simplex virus glycoprotein gC with mammalian cell surface molecules. J Virol 199569: 4471–4483.

Fries LF, Friedman HM, Cohen GH, et al.: Glycoprotein C of herpes simplex virus 1 is an inhibitor of the complement cascade. J Immunol 1986137: 1636–1641.

Hung SL, Peng C, Kostavasili I, et al.: The interaction of glycoprotein C of herpes simplex virus types 1 and 2 with the altemative complement pathway. Virology 1994203:299–312.

Kostavasil I, Sahu A, Friedman HM, et al.: Mechanism of complement inactivation by glycoprotein C of herpes simplex virus. J Immunol 1997158:1763–1771.

Friedman HM, Wang L, Pangburn MK, et al.: Novel mechanism of antibody-independent complement neutralization of herpes simplex virus type 1. J Immunol 2000 165:4528–4536.

Lubinski JM, Wang L, Soulika AM, et al.: Herpes simplex virus type 1 glycoprotein gC mediates immune evasion in vivo. J Virol 199872:8257–8263.

Lubinski J, Wang L, Mastellos D, et al.: In vivo role of complement-interacting domains of herpessimplex virus type 1 glycoprotein gC. J Exp Med 1999190:1637–1646.

Cooper NR: Complement evasion strategies of microorganisms. Immunol Today 199112:327–331.

Nemerow GR, Houghten RA, Moore MD, et al.: Identification of an epitope in the major envelope protein of Epstein-Barr virus that mediates viral binding to the B lymphocyte EBV receptor (CR2). Cell 198956:369–377.

Tsoukas CD, Lambris JD: Expression of EBV/C3d receptors on T cells: biological significance. Immunol Today 199314:56–59.

Ross GD, Newman SL, Lambris JD, et al.: Generation of three different fragments of bound C3 with purified factor 1 or serum. II. Location of binding sites in the C3 fragments for factors B and H, complement receptors, and bovine conglutinin. J Exp Med 1983158:334–352.

Kalli KR, Ahearn JM, Fearon DT: Interaction of iC3b with recombinant isotypic and chimeric forms of CR2. J Immunol 1991147: 590–594.

Hedrick JA, Lao Z, Wang Y, et al.: Isolation and characterization of Epstein-Barr Virus receptor from a T cell line (HSB2). J Immunol 1994153:4418–4426.

Bergelson JM, Chan M, Solomon KR, et al.: Decay-accelerating factor (CD55), a glycosylphosphatidylinositol-anchoredcomplement regulatory protein, is a receptor for several echoviruses. Proc Natl Acad Sci USA 1994 91:6245–6249.

Manchester M, Liszewski MK, Atkinson JP, et al.: Multiple isoforms of CD46 (membrane cofactor protein) serve as receptors for measles virus. Proc Natl Acad Sci USA 199491:2161–2165.

Smith LC, Azumi K, Nonaka M: Complement systems in invertebrates. The ancient talternative and lectin pathways. Immunopharmacology 199942:107–120.

Day NKB, Gewurz H, Johansen R, et al.: Complement and complement-like activity in lower vertebrates and invertebrates. J Exp Med 1970132:941–950.

Al-Sharif WZ, Sumyer JO, Lambris JD, et al.: Sea urchin coelomocytes specifically express a homoloque of the complement component C 3. J Immunol 1997 160: 2983–2997.

Sunyer JO, Zarkadis IK, Sahu A, et al.: Multiple forms of complement C3 in trout, that differerin binding to complement tactivators. Proc Natl Acad Sci USA 199693: 8546–8551.

Sunyer JO, Tort L, Lambris JD: Structural C3 diversity in fish—Characterization of five forms of C3 in the diploid fish Spansaurata. J Immunol 1997158:2813–2821.

Marino R, Kimura Ym De Santis R, et al.: Complement in urochordates: cloning and characterization of two C3-like genes in the ascidian C iona intestinalis. Immunogenetics 200253:1055–1064.

Smith SL: Shark complement: an assessment. Immunol Rev 1998 166:67–78.

Suzuki MM, Satoh N, Nonaka M: C6-like and c3-like molecules from the cephalochordate, amphioxus, suggest a cytolytic complement system invertebrates. J Mol Evol 200254:671–679.

Franchini S, Zarkadis IK, Syfroera G, et al.: Cloning and purification of the rainbow trout fifth component of compoement (C5). Dev Comp Immunol 200125: 419–430.

Miyazawa S, Azumi K, Nonaka M: (2001) Cloning and characterization of integrinal phasubunits from the solitary ascidian, halocynthia roretzi. J Immunol 2001166: 1710–1715.

Sunyer JO, Zarkadis I, Sarrias MR, et al.: Cloning, structure, and function of two rainbow trout Bf molecules. Immunol 1998161: 4106–4114.

Alsenz J, Becherer JD, Nilsson B, et al.: Structural and functional analysis of C3 using monoclonal antibodies. Curr Top Microbiol Immunol 1989153:235–248.

Kenaper C, Zipfel PF, Gigli I: The complement cofactor protein (SBP1) from the barred sand bass Paralabrax nebulifer) mediates overlapping regulatory activities of both human C4b binding protein and factor H. J Biol Chem 1998273:19,398–19,404.

Fausto N, Webber EM: Liver Regeneration, in The Liver: Biology and Pathobiology (Arias IM, Boyer JL, Fausto N, et al., eds.). 3rd, ed. Raven Press, New York, 19941059–1084.

Cressman DE, Greenbaum LE, DeAngelis RA, et al.: Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science 1996274:1379–1383.

Yamada Y, Kirillova I, Peschon JJ, et al.: Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type I tumor encrosis factor receptor. Proc Natl Acad Sci USA 199794:1441–1446.

Taub R, Greenbaum LE, Peng Y: Transcriptional regulatory signals define cytokine-dependent and-independent pathways in liver regeneration. Semin Liver Dis 199919:117–127.

Finch AM, Wong AK, Packowski NJ, et al.: Low-molecular-weight peptidic and cyclic antagonists of the receptor for the complement factor C5a. J Med Chem 199942: 1965–1974.

Brockes JP: Amphibian limb regeneration: rebuilding a complex structure. Science 1997276: 81–87.

Tsonis PA: Amphibian limb regeneration In vivo. 19915:541–550.

Tsonis PA: Regeneration in vereebrates. Dev Biol 2000221: 273–284.

Del Rio-Tsonis K, Tsonis PA, Zarkadis IK, et al.: Expression of the third component of complement, C3, in regeneting limb blastema cells of urodeles. J Immunol 1998161:6819–6824.

Sun X, Funk CD, Deng C, et al.: Role of decay-accelerating factor in regulating complement activation on the erythrocyte surface as revealed by gene targeting. Proc Natl Acad Sci USA 199996: 628–633.

Petrenko O, Beavis A, Klaine M, et al.: The molecular characterization of the fetal stem cell marker AA4. Immunity 199910:691–700.

Dean YD, McGreal EP, Gasque P.: Endothelial cells, megakaryoblasts, paltelets and alveolar epithelial cells express abundant levels of the mouse AA4 antigen, a C-type lectin-like receptor involved in homing activities and innate immune host defense. Eur J Immunol 200131:1370–1381.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, et al.: Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998393: 595–599.