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Comment un virus prend-il le contrôle de la cellule hôte ?

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Lorsque le virus intègre son ADN avec les hôtes et entre dans la voie lytique, les protéines virales produites détruisent-elles l'ADN des cellules ? Le désactivent-ils ? La cellule fonctionne-t-elle également de la même manière qu'avant ?


Un virus ne détruit généralement pas l'ADN de son hôte. Au contraire, le virus fait que la cellule hôte exprime les protéines virales à un taux élevé par rapport aux propres protéines de l'hôte. Ceci est généralement obtenu parce que le génome viral contient un puissant promoteur constitutif, éventuellement couplé à une séquence amplificatrice. Le virus peut également s'insérer préférentiellement dans des sections transcriptionnellement actives de l'ADN hôte.

Comme je l'ai dit plus tôt, l'expression des propres gènes de l'hôte dans son ensemble n'est pas directement régulée par le virus, bien que des gènes spécifiques puissent être régulés à la hausse ou à la baisse (les gènes liés au système immunitaire sont souvent des cibles principales). Cependant, les gènes de l'hôte seront généralement exprimés à un niveau réduit en raison des ressources détournées pour fabriquer des virions.

Rappelez-vous cependant que le virus dépend totalement de la machinerie de l'hôte pour fabriquer des protéines virales. Ainsi, tout ce qui tue la cellule avant que suffisamment de particules virales ne soient assemblées sera sélectionné. Cela ne signifie pas pour autant que la cellule est saine. Une partie importante des ressources de la cellule a été détournée par le virus, et une cellule infectée par le virus ne fait généralement que boiter, s'accrochant à la vie, pour ainsi dire.

Selon le virus, une fois que suffisamment de virions ont été assemblés à l'intérieur de la cellule, le virus peut entrer dans une phase lytique, où la cellule éclate littéralement pour libérer les virions dans l'environnement environnant pour infecter de nouvelles cellules. À ce stade, la cellule est manifestement morte.


Réplication de virus

Comme les virus sont des agents pathogènes intracellulaires obligatoires, ils ne peuvent pas se répliquer sans la machinerie et le métabolisme d'une cellule hôte. Bien que le cycle de vie réplicatif des virus diffère considérablement entre les espèces et les catégories de virus, il existe six étapes de base qui sont essentielles pour la réplication virale.

1. Pièce jointe : Les protéines virales de la capside ou de l'enveloppe phospholipidique interagissent avec des récepteurs spécifiques à la surface cellulaire de l'hôte. Cette spécificité détermine la gamme d'hôtes (tropisme) d'un virus.

2. Pénétration : Le processus de fixation à un récepteur spécifique peut induire des changements de conformation dans les protéines de la capside virale, ou l'enveloppe lipidique, qui entraînent la fusion des membranes virales et cellulaires. Certains virus à ADN peuvent également pénétrer dans la cellule hôte par endocytose médiée par des récepteurs.

3. Décapage : La capside virale est retirée et dégradée par des enzymes virales ou des enzymes hôtes libérant l'acide nucléique génomique viral.

4. Réplication : Une fois le génome viral non enrobé, la transcription ou la traduction du génome viral est initiée. C'est cette étape de la réplication virale qui diffère grandement entre les virus à ADN et à ARN et les virus à polarité d'acide nucléique opposée. Ce processus aboutit à la de novo synthèse des protéines virales et du génome.

5. Assemblage : Après de novo synthèse du génome viral et des protéines, qui peuvent être modifiées après transcription, les protéines virales sont empaquetées avec le génome viral nouvellement répliqué dans de nouveaux virions prêts à être libérés de la cellule hôte. Ce processus peut également être appelé maturation.

6. Version Virion : Il existe deux méthodes de libération virale : lyse ou bourgeonnant. La lyse entraîne la mort d'une cellule hôte infectée, ces types de virus sont appelés cytolytique. Un exemple est variole majeure également connu sous le nom de variole. Les virus enveloppés, tels que le virus de la grippe A, sont généralement libérés de la cellule hôte par bourgeonnement. C'est ce processus qui aboutit à l'acquisition de l'enveloppe phospholipidique virale. Ces types de virus ne tuent généralement pas la cellule infectée et sont appelés virus cytopathiques.

Après la libération du virion, certaines protéines virales restent dans la membrane cellulaire de l'hôte, qui sert de cibles potentielles pour les anticorps circulants. Les protéines virales résiduelles qui restent dans le cytoplasme de la cellule hôte peuvent être traitées et présentées à la surface cellulaire sur des molécules du CMH de classe I, où elles sont reconnues par les cellules T.

Réplication de virus © Le copyright de cette œuvre appartient à l'auteur


Comment le virus de la grippe détourne les cellules humaines

La grippe est et reste une maladie avec laquelle il faut compter. Les épidémies saisonnières dans le monde tuent plusieurs centaines de milliers de personnes chaque année. À la lumière des pandémies imminentes, si les souches de grippe aviaire développent la capacité d'infecter facilement les humains, de nouveaux médicaments et vaccins sont désespérément recherchés. Des chercheurs du Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire (EMBL) et de l'Unité Mixte Interaction Virus Hôte-Cellule (UVHCI) de l'EMBL, de l'Université Joseph Fourier (UJF) et du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), à Grenoble, France, ont définissait désormais avec précision une cible médicamenteuse importante dans la grippe.

Dans la revue La nature ils publient une image haute résolution d'un domaine protéique crucial qui permet au virus de détourner les cellules humaines et de s'y multiplier.

Lorsque le virus de la grippe infecte une cellule hôte, son objectif est de produire de nombreuses copies de lui-même qui attaquent encore plus de cellules. Une enzyme virale, appelée polymérase, est la clé de ce processus. Il copie à la fois le matériel génétique du virus et oriente la machinerie de la cellule hôte vers la synthèse de protéines virales. Pour ce faire, il vole une petite étiquette, appelée capuchon, des molécules d'ARN de la cellule hôte et l'ajoute à la sienne. Le capuchon est un petit morceau d'ARN supplémentaire, qui doit être présent au début de tous les ARN messagers (ARNm) pour diriger la machinerie de synthèse des protéines de la cellule vers le point de départ. La polymérase virale se lie à l'ARNm de la cellule hôte via son capuchon, coupe le capuchon et l'ajoute au début de son propre ARNm, ce qui est un processus connu sous le nom de «capuchonnage». Mais exactement comment la polymérase y parvient et laquelle des trois sous-unités de l'enzyme fait quoi, est restée controversée.

Les chercheurs des groupes de Rob Ruigrok à l'UVHCI et Stephen Cusack à l'EMBL ont maintenant découvert qu'une partie d'une sous-unité de polymérase appelée PA est responsable du clivage du capuchon de l'ARNm de l'hôte.

"Nos résultats ont été une grande surprise, car tout le monde pensait que l'activité de clivage résidait dans une partie différente de la polymérase", explique Rob Ruigrok, vice-directeur de l'UVHCI.

« Ces nouvelles connaissances font de l'AP une cible prometteuse pour les médicaments antiviraux. L'inhibition du clivage du capuchon est un moyen efficace d'arrêter l'infection, car le virus ne peut plus se multiplier. Nous savons maintenant où concentrer les efforts de conception de médicaments », ajoute Stephen Cusack, directeur de l'EMBL Grenoble et Directeur de l'UVHCI.

Les chercheurs ont produit des cristaux du domaine crucial de l'AP et les ont examinés avec les puissants faisceaux de rayons X de l'European Synchrotron Radiation Facility (ESRF) à Grenoble. L'image haute résolution du domaine révèle les acides aminés individuels qui constituent le site actif responsable du clivage des informations d'ARN qui pourraient guider la conception de futurs médicaments antiviraux.

Il y a quelques mois seulement, le même groupe de scientifiques avait déjà identifié un autre élément clé de la polymérase de la grippe, un domaine dans la sous-unité appelée PB2 qui reconnaît et se lie à la coiffe de l'hôte. Pris ensemble, les deux résultats fournissent une image presque complète du mécanisme d'arrachage de la casquette qui permet au virus de la grippe de prendre le contrôle des cellules humaines.

Source de l'histoire :

Matériel fourni par Laboratoire Européen de Biologie Moléculaire. Remarque : Le contenu peut être modifié pour le style et la longueur.


Combien de temps faut-il à un virus pour infecter une cellule ?

Les virus sont aussi simples que « intelligents » : trop élémentaires pour pouvoir se reproduire par eux-mêmes, ils exploitent la « machinerie reproductive » des cellules, en insérant des morceaux de leur propre ADN afin qu'il soit transcrit par l'hôte cellule.

Pour ce faire, ils doivent d'abord injecter leur propre matériel génétique dans les cellules qu'ils infectent. Une équipe internationale de chercheurs, dont Cristian Micheletti de SISSA (l'École internationale d'études avancées de Trieste), a étudié comment cela se produit et combien de temps il faut pour que ce processus soit terminé.

Micheletti et ses collègues ont construit un modèle informatique d'ADN viral, puis simulé la libération de matériel génétique de la capside virale dans le noyau de la cellule hôte. Loin d'être un processus fluide, cette éjection est soumise à des forces de friction qui dépendent de la conformation du brin d'ADN. « La fluidité du processus dépend de la manière dont l'ADN viral est étroitement enchevêtré », explique Micheletti. « Plus le double brin du génome est topologiquement ordonné, plus il est éjecté rapidement du virus. La situation est un peu similaire au comportement d'une ligne d'ancre correctement enroulée : lorsque l'ancre est jetée par-dessus bord, la ligne se déroule parfaitement sans arrêts ni à-coups dus à des enchevêtrements.

L'ADN a une caractéristique intrinsèque qui rend son schéma d'arrangement spontané très singulier. Parce qu'il a deux brins, l'ADN a tendance à former des bobines très ordonnées, tout comme les lignes d'ancrage ou les bobines de fil. Ce n'est pas le cas des polymères génériques, qui forment des enchevêtrements complexes et chaotiques. Les simulations de Micheletti et de ses collègues ont comparé le comportement d'un brin modèle d'ADN et d'un brin simple de polymère générique. "Dans 95% des cas, l'ADN modèle a glissé à travers le pore de sortie du virus beaucoup plus rapidement que le simple polymère, en raison de l'ordre spontané plus important de sa conformation", commente Micheletti. “Les brins simples peuvent même être dix fois plus lents que les brins d'ADN. Une autre chose intéressante est que, bien que beaucoup plus lentement, les simples brins de nos observations ont toujours réussi à quitter complètement le virus. En revanche, dans une petite minorité de cas, l'ADN est resté totalement bloqué, ce qui est également lié à sa tendance à former une bobine qui peut parfois présenter des nœuds de tore complexes - c'est-à-dire en forme de beignet - pour bloquer complètement l'éjection du virus& #8221.

Les délais de traitement observés par Micheletti et ses collègues sont parfaitement cohérents avec les observations empiriques, "y compris tous les cas de blocage complet de l'ADN qui ont été rapportés, bien que non expliqués, dans certaines expériences", conclut Micheletti. « Notre étude, qui a estimé le temps nécessaire à l'ADN viral pour quitter la capside en fonction de sa longueur et de son degré de compactage, pourrait constituer le point de départ de la conception de vecteurs viraux artificiels.

Source de l'histoire :

L'histoire ci-dessus est réimprimée à partir de documents fournis par la Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati


Les cycles lytique et lysogène des bactériophages

Les bactériophages, virus qui infectent les bactéries, peuvent subir un cycle lytique ou lysogène.

Objectifs d'apprentissage

Décrire les cycles lytiques et lysogènes des bactériophages

Points clés à retenir

Points clés

  • Les virus sont spécifiques à une espèce, mais presque toutes les espèces sur Terre peuvent être affectées par une forme de virus.
  • Le cycle lytique implique la reproduction de virus en utilisant une cellule hôte pour fabriquer plus de virus, puis les virus sortent de la cellule.
  • Le cycle lysogène implique l'incorporation du génome viral dans le génome de la cellule hôte, l'infectant de l'intérieur.

Mots clés

  • latence: La capacité d'un virus pathogène à rester en sommeil dans une cellule.
  • bactériophage: Un virus qui infecte spécifiquement les bactéries.
  • cycle lytique: Le processus normal de reproduction virale impliquant la pénétration de la membrane cellulaire, la synthèse des acides nucléiques et la lyse de la cellule hôte.
  • cycle lysogène: Forme de reproduction virale impliquant la fusion de l'acide nucléique d'un bactériophage avec celui d'un hôte, suivie de la prolifération du prophage résultant.

Différents hôtes et leurs virus

Les virus sont souvent très spécifiques quant aux hôtes et aux cellules de l'hôte qu'ils infecteront. Cette caractéristique d'un virus le rend spécifique à une ou quelques espèces de vie sur terre. Il existe tellement de types différents de virus que presque chaque organisme vivant possède son propre ensemble de virus qui tentent d'infecter ses cellules. Même les cellules les plus petites et les plus simples, les bactéries procaryotes, peuvent être attaquées par des types spécifiques de virus.

Bactériophage: Cette micrographie électronique à transmission montre des bactériophages attachés à une cellule bactérienne.

Bactériophages

Les bactériophages sont des virus qui infectent les bactéries. Les bactériophages peuvent avoir un cycle lytique ou un cycle lysogène, et quelques virus sont capables de réaliser les deux. Lorsque l'infection d'une cellule par un bactériophage entraîne la production de nouveaux virions, l'infection est dite productive.

Cycle lytique versus cycle lysogène: Un bactériophage tempéré a à la fois des cycles lytiques et lysogènes. Dans le cycle lytique, le phage se réplique et lyse la cellule hôte. Dans le cycle lysogène, l'ADN du phage est incorporé dans le génome de l'hôte, où il est transmis aux générations suivantes. Les facteurs de stress environnementaux tels que la famine ou l'exposition à des produits chimiques toxiques peuvent provoquer l'excision du prophage et son entrée dans le cycle lytique.

Cycle lytique

Avec les phages lytiques, les cellules bactériennes sont ouvertes (lysées) et détruites après réplication immédiate du virion. Dès que la cellule est détruite, la descendance du phage peut trouver de nouveaux hôtes à infecter. Un exemple de bactériophage lytique est le T4, qui infecte E. coli trouve dans le tractus intestinal humain. Les phages lytiques sont plus adaptés à la phagothérapie.

Certains phages lytiques subissent un phénomène connu sous le nom d'inhibition de la lyse, où la descendance du phage terminé ne sera pas immédiatement lysée hors de la cellule si les concentrations de phages extracellulaires sont élevées.

Cycle lysogène

En revanche, le cycle lysogène n'entraîne pas la lyse immédiate de la cellule hôte. Les phages capables de subir une lysogénie sont appelés phages tempérés. Leur génome viral s'intégrera à l'ADN de l'hôte et se répliquera avec lui de manière assez inoffensive, ou peut même s'établir en tant que plasmide. Le virus reste dormant jusqu'à ce que les conditions de l'hôte se détériorent, peut-être en raison de l'épuisement des nutriments, puis les phages endogènes (appelés prophages) deviennent actifs. À ce stade, ils initient le cycle de reproduction, entraînant la lyse de la cellule hôte. Comme le cycle lysogène permet à la cellule hôte de continuer à survivre et à se reproduire, le virus se reproduit dans toute la descendance de la cellule. Un exemple de bactériophage connu pour suivre le cycle lysogène et le cycle lytique est le phage lambda d'E. coli.

Période de latence

Les virus qui infectent les cellules végétales ou animales peuvent également subir des infections lorsqu'ils ne produisent pas de virions pendant de longues périodes. Un exemple est le virus de l'herpès animal, y compris les virus de l'herpès simplex, qui provoquent l'herpès oral et génital chez l'homme. Dans un processus appelé latence, ces virus peuvent exister dans les tissus nerveux pendant de longues périodes sans produire de nouveaux virions, pour ensuite laisser périodiquement une latence et provoquer des lésions cutanées où le virus se réplique. Même s'il existe des similitudes entre la lysogénie et la latence, le terme cycle lysogène est généralement réservé pour décrire les bactériophages.


Comment fonctionnent les virus ?

Les virus ne peuvent pas créer de nouveaux virus par eux-mêmes. Au lieu de cela, ils s'emparent des cellules et incitent la cellule à fabriquer de nouveaux virus. Pour entrer dans la cellule, un virus flotte jusqu'à ou atterrit sur une cellule, puis se fixe à un récepteur. Les récepteurs sont des protéines à la surface des cellules qui agissent comme des verrous. Ils ne s'adapteront qu'à une clé spécifique. Le virus sournois a une copie de cette clé. Les protéines à la surface du virus ont la forme des clés et s'intègrent dans un récepteur. Cela déclenche un processus qui conduit le virus soit à pénétrer dans la cellule entière, soit à injecter son ADN ou son ARN dans la cellule.

Une fois qu'un virus pénètre dans la cellule, il peut utiliser la cellule pour fabriquer d'autres virus. Le virus peut le faire parce que les virus et les cellules ont une chose importante en commun : ils utilisent tous les deux de l'ADN et de l'ARN. L'ADN et l'ARN sont des molécules qui agissent comme des instructions. Les virus apportent leurs instructions d'ADN et d'ARN à la cellule et incitent la cellule à les suivre. Les cellules suivent les instructions du virus et fabriquent toutes les pièces nécessaires au virus. Les cellules utilisent même leurs propres outils et matières martiales brutes pour les parties virales. De nouvelles copies de virus peuvent alors être rassemblées à l'intérieur de la cellule. Finalement, les nouvelles particules virales s'échappent de la cellule, la tuant souvent. Ces nouveaux virus continuent à trouver plus de cellules à infecter.

Martinus Beijerinck est le scientifique qui a donné à ces particules infectieuses le nom de « virus ». Il ne savait pas encore à quoi ressemblaient les virus, juste qu'ils étaient beaucoup plus petits que les bactéries, alors il pensait qu'un virus était une sorte de toxine.

Chez l'homme, les virus qui causent des maladies comme le rhume et la grippe se propagent par les fluides corporels, comme la salive ou la morve. Le virus est si petit qu'il quitte notre corps dans ces fluides et peut même flotter dans l'air sous forme de gouttelettes provenant d'un éternuement ou d'une toux. Le virus peut pénétrer dans le corps par les yeux, le nez ou la bouche. Il peut aussi atterrir quelque part et attendre. Lorsque quelqu'un d'autre le touche, puis se frotte le visage, le virus peut être transmis à la nouvelle personne.


Comment fonctionnent les virus

Une fois à l'intérieur de la cellule, les enzymes virales prennent le contrôle de ces enzymes de la cellule hôte et commencent à faire des copies des instructions génétiques virales et des nouvelles protéines virales en utilisant les instructions génétiques du virus et la machinerie enzymatique de la cellule (voir Comment les cellules fonctionnent pour plus de détails sur la machinerie) . Les nouvelles copies des instructions génétiques virales sont emballées à l'intérieur des nouvelles enveloppes protéiques pour fabriquer de nouveaux virus.

Une fois que les nouveaux virus sont fabriqués, ils quittent la cellule hôte de l'une des deux manières suivantes :

  1. Ils Pause la cellule hôte s'ouvre (lyse) et détruit la cellule hôte.
  2. Ils pincer de la membrane cellulaire et se détachent (bourgeonnement) avec un morceau de la membrane cellulaire qui les entoure. C'est ainsi que les virus enveloppés quittent la cellule. De cette façon, la cellule hôte n'est pas détruite.

Une fois libérés de la cellule hôte, les nouveaux virus peuvent attaquer d'autres cellules. Parce qu'un virus peut reproduire des milliers de nouveaux virus, les infections virales peuvent se propager rapidement dans tout le corps.

La séquence d'événements qui se produit lorsque vous attrapez la grippe ou un rhume est une bonne démonstration du fonctionnement d'un virus :

  1. Une personne infectée éternue près de vous.
  2. Vous inhalez la particule virale et elle se fixe aux cellules tapissant les sinus de votre nez.
  3. Le virus attaque les cellules tapissant les sinus et reproduit rapidement de nouveaux virus.
  4. Les cellules hôtes se brisent et de nouveaux virus se propagent dans votre circulation sanguine et également dans vos poumons. Parce que vous avez perdu des cellules tapissant vos sinus, du liquide peut s'écouler dans vos voies nasales et vous faire couler le nez.
  5. Les virus présents dans le liquide qui coule dans votre gorge attaquent les cellules qui tapissent votre gorge et vous donnent mal à la gorge.
  6. Les virus dans votre circulation sanguine peuvent attaquer les cellules musculaires et vous causer des douleurs musculaires.

Votre système immunitaire réagit à l'infection et, pendant le processus de lutte, il produit des substances chimiques appelées pyrogènes qui font augmenter la température de votre corps. Cette fièvre vous aide en fait à combattre l'infection en ralentissant le taux de reproduction virale, car la plupart des réactions chimiques de votre corps ont une température optimale de 98,6 degrés Fahrenheit (37 degrés Celsius). Si votre température monte légèrement au-dessus, les réactions ralentissent. Cette réponse immunitaire se poursuit jusqu'à ce que les virus soient éliminés de votre corps. Cependant, si vous éternuez, vous pouvez propager des milliers de nouveaux virus dans l'environnement en attendant un autre hôte.


Les parasites fongiques et protozoaires ont des cycles de vie complexes avec de multiples formes

Les champignons pathogènes et les parasites protozoaires sont des eucaryotes. Il est donc plus difficile de trouver des médicaments qui les tueront sans tuer l'hôte. Par conséquent, les médicaments antifongiques et antiparasitaires sont souvent moins efficaces et plus toxiques que les antibiotiques. Une deuxième caractéristique des infections fongiques et parasitaires qui les rend difficiles à traiter est la tendance des organismes infectieux à basculer entre plusieurs formes différentes au cours de leur cycle de vie. Un médicament qui est efficace pour tuer une forme est souvent inefficace pour tuer une autre forme, qui survit donc au traitement.

Les fongique branche du règne eucaryote comprend à la fois des unicellulaires levures (tel que Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomyces pombe) et filamenteux, multicellulaire moules (comme ceux trouvés sur les fruits ou le pain moisis). La plupart des champignons pathogènes importants présentent dimorphisme—la capacité de se développer sous forme de levure ou de moisissure. La transition levure-moisissure ou moisissure-levure est fréquemment associée à une infection. Histoplasma capsulatum, par exemple, se développe sous forme de moisissure à basse température dans le sol, mais il se transforme en levure lorsqu'il est inhalé dans les poumons, où il peut provoquer l'histoplasmose de la maladie (Figure 25-9).

25-9

Dimorphisme dans le champignon pathogène Histoplasma capsulatum. (A) A basse température dans le sol, Histoplasme pousse comme un champignon filamenteux. (B) Après avoir été inhalé dans le poumon d'un mammifère, Histoplasme subit un basculement morphologique déclenché par le (plus. )

Parasites protozoaires ont des cycles de vie plus élaborés que les champignons. Ces cycles nécessitent fréquemment les services de plus d'un hôte. Le paludisme est la maladie protozoaire la plus courante, infectant 200 millions de personnes chaque année et en tuant 1 million. Elle est causée par quatre espèces de Plasmodium, qui sont transmises à l'homme par la morsure de la femelle de l'une des 60 espèces de Anophèle moustique. Plasmodium falciparum« le plus étudié des parasites responsables du paludisme » existe sous pas moins de huit formes distinctes, et il nécessite à la fois les hôtes humains et les moustiques pour terminer son cycle sexuel (Figure 25-10). Les gamètes se forment dans la circulation sanguine des humains infectés, mais ils ne peuvent fusionner que pour former un zygote dans l'intestin du moustique. Trois des Plasmodium les formes sont hautement spécialisées pour envahir et se répliquer dans des tissus spécifiques, la muqueuse intestinale des insectes, le foie humain et les globules rouges humains.

Figure 25-10

Le cycle de vie complexe du paludisme. (A) Le cycle sexuel de Plasmodium falciparum nécessite un passage entre un hôte humain et un hôte insecte. (B)-(D) Frottis sanguins de personnes infectées par le paludisme, montrant trois formes différentes du parasite qui apparaissent (suite. )

Parce que le paludisme est si répandu et dévastateur, il a exercé une forte pression sélective sur les populations humaines dans les régions du monde qui abritent le Anophèle moustique. L'anémie falciforme, par exemple, est une maladie génétique récessive causée par une mutation ponctuelle dans le gène qui code la chaîne de l'hémoglobine β, et elle est courante dans les régions d'Afrique où l'incidence de la forme la plus grave de paludisme est élevée (causée par Plasmodium falciparum). Les parasites du paludisme se développent mal dans les globules rouges de patients drépanocytaires homozygotes ou de porteurs hétérozygotes sains et, par conséquent, le paludisme est rarement trouvé parmi les porteurs de cette mutation. Pour cette raison, le paludisme a maintenu la mutation drépanocytaire à haute fréquence dans ces régions d'Afrique.


Comment un virus prend-il le contrôle de la cellule hôte ? - La biologie

Au cours des vingt dernières années, le professeur Hyeryun Choe du Scripps Research Institute en Floride s'est concentré sur la compréhension des processus fondamentaux qui permettent aux virus enveloppés d'entrer et d'exploiter les cellules saines. Le professeur Choe et son équipe ont montré que des protéines cellulaires particulières sont nécessaires à l'infection de virus spécifiques. Par exemple, la présence de certains récepteurs de l'hôte qui se lient aux glycoprotéines virales est essentielle pour une infection réussie des virus. En identifiant ces récepteurs cellulaires, le professeur Choe vise à développer une gamme de thérapies qui inhibent l'infection virale.
Les virus peuvent causer certaines des maladies les plus mortelles sur Terre. La nature infectieuse des virus leur permet de se propager rapidement dans les populations et de provoquer des épidémies mondiales. Par exemple, l'une des maladies virales les plus répandues est causée par les virus de la dengue, originaires d'Afrique et d'Asie du Sud. Cette infection virale transmise par les moustiques a augmenté en incidence au cours des 50 dernières années et s'est propagée dans plus de 100 pays. De manière alarmante, environ 390 millions d'infections se produisent chaque année, dont plus de 90 millions de symptômes cliniques manifestes, et environ la moitié de la population mondiale est à risque.
Les virus détournent les cellules hôtes saines, exploitant les ressources et les machines de reproduction pour une réplication rapide. Cependant, une conséquence majeure de la reproduction rapide est le risque accru de mutation génétique aléatoire, qui peut entraîner une myriade de souches virales uniques. Par conséquent, les virus sont très difficiles à traiter. Les vaccins qui ciblent une souche virale spécifique pourraient devenir inefficaces à long terme. En effet, les virus pourraient se modifier génétiquement pour devenir résistants aux anticorps générés par un vaccin. En fin de compte, un conflit existe entre les humains et les virus, chaque partie luttant pour surmonter les obstacles créés par l'opposition. Le VIH se lie au CD4 de surface cellulaire et le changement de conformation induit par le CD4 dans la glycoprotéine expose le site de liaison du corécepteur, ce qui entraîne d'autres changements dans la glycoprotéine qui conduisent à la fusion entre la cellule et le virus. Nous avons un besoin urgent de thérapies plus efficaces pour traiter les infections virales. Afin d'atteindre cet objectif, nous devons approfondir notre compréhension des mécanismes spécifiques qui permettent aux virus de pénétrer dans les cellules. Les recherches du professeur Choe et de son équipe nous ont permis d'aller plus loin dans la réalisation de cet objectif. L'équipe a mené des études passionnantes qui mettent en évidence l'importance des éléments hôtes et viraux nécessaires à l'infection de virus spécifiques. Cela signifie qu'à l'avenir, nous pourrons concevoir des traitements plus ciblés et spécifiques aux virus.
Comment les virus pénètrent-ils dans les cellules ?
Essentiellement, les virus se composent de deux éléments clés : une molécule d'acide nucléique et une enveloppe protéique. Certaines de ces protéines, les glycoprotéines, sont utilisées pour pénétrer dans les cellules saines en se liant à son récepteur spécifique, situé sur la membrane cellulaire. De plus, les interactions avec les corécepteurs et divers facteurs d'attachement favorisent l'infection. Lorsque la glycoprotéine virale se lie à son récepteur, un processus est déclenché dans lequel l'hôte et les membranes virales fusionnent et le matériel génétique du virus est délivré dans la cellule. Le professeur Choe a étudié ces glycoprotéines virales et récepteurs cellulaires pour une gamme de virus différents.
Les récepteurs de chimiokines sont nécessaires pour l'infection par le VIH
La professeure Choe a commencé son parcours de recherche sur les virus en étudiant le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le VIH est l'un des problèmes de santé mondiaux les plus graves, ayant fait environ 35 millions de morts. Ce virus dévastateur infecte les cellules saines, notamment les lymphocytes T, les cellules dendritiques et les macrophages (cellules du système immunitaire) et les cellules du système nerveux central. Ces diverses gammes de cellules ont un facteur en commun : elles expriment toutes la protéine, CD4, sur la membrane cellulaire. Le CD4 agit comme un récepteur du VIH et, en se liant à un virus, il aide à internaliser le virus dans la cellule. Le professeur Choe a identifié deux récepteurs clés des chimiokines, CCR3 et CCR5, qui sont également nécessaires pour faciliter l'infection par le VIH. Ces récepteurs de chimiokines sont exprimés sur les cellules immunitaires et aident les cellules à migrer vers les sites d'infection. Le VIH infecte ensuite ces cellules immunitaires, rassemblées sur les sites d'infection, en utilisant des récepteurs de chimiokines exprimés sur celles-ci. L'équipe l'a montré en manipulant des cellules résistantes au VIH pour qu'elles deviennent sensibles à l'infection par le VIH en exprimant le corécepteur CCR5 ou CCR3 ainsi que le récepteur CD4.

Le professeur Choe a identifié deux récepteurs clés des chimiokines, CCR3 et CCR5, qui facilitent l'infection par le VIH en tant que corécepteurs.

L'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 favorise l'entrée du virus du SRAS dans les cellules
Lorsque le virus du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS) a éclaté et a fait des ravages en 2003, le professeur Choe et son collaborateur de longue date, le professeur Michael Fazan, ont rejoint la croisade du SRAS et ont identifié le récepteur du virus du SRAS, l'enzyme de conversion 2 de l'angiotensine (ACE2), à une vitesse fulgurante. Le SRAS a été détecté pour la première fois en février 2003, et les laboratoires Farzan et Choe ont identifié ACE2 à l'été de la même année. L'identification de l'ACE2 est très importante non seulement pour son propre bien mais aussi pour la confirmation scientifique des civettes palmistes comme source immédiate du virus du SRAS. La même équipe Choe/Farzan a découvert que la tache mortelle du virus du SRAS dérivée de l'épidémie de 2003 pouvait utiliser à la fois des molécules de civette et d'ACE2 humaines pour infecter efficacement les cellules, mais la souche bénigne isolée de l'épidémie modérée de l'année suivante a utilisé efficacement l'ACE de civette, mais pas ACE humain. Cette découverte est cruciale, car elle explique au niveau moléculaire pourquoi et comment les souches 2003 du virus du SRAS pourraient facilement passer à l'homme alors que les souches 2004 ne le pourraient pas, et aide à prédire quels animaux pourraient ou non être porteurs des virus du SRAS. Plus tard, avec d'autres mesures de précaution, l'élimination de tout commerce de civettes palmistes sur les marchés d'animaux a contribué à mettre fin aux épidémies de SRAS. Infection des cellules endothéliales fœtales humaines. Les arénavirus du nouveau monde utilisent le récepteur 1 de la transferrine pour envahir les cellules
Cette recherche révolutionnaire a inspiré le professeur Choe à étudier les processus par lesquels d'autres virus pénètrent et manipulent les cellules, par exemple les arénavirus du Nouveau Monde, notamment les virus Machupo, Guanarito, Junin et Sabia. Ces virus provoquent une fièvre hémorragique aiguë chez l'homme avec des taux de mortalité pouvant atteindre 30 %. Les recherches menées par l'équipe ont montré que le récepteur de la transferrine 1 (TfR1) avait une affinité élevée pour la glycoprotéine d'entrée du virus Machupo. L'équipe a manipulé des cellules de hamster, qui ne sont pas sensibles au virus Machupo, pour exprimer le TfR1 humain, et a découvert que ces cellules étaient infectées par le virus Machupo. Ce phénomène a été observé par le TfR1 humain, mais pas par une protéine étroitement apparentée, le TfR2. L'équipe a également découvert que le TfR1 humain était utilisé par tous les autres arénavirus mortels du Nouveau Monde pour envahir les cellules. De plus, l'équipe a étudié diverses stratégies qui pourraient être utilisées pour inhiber l'infection par les arénavirus. L'épuisement du fer est connu pour améliorer la synthèse de la protéine TfR1. Par conséquent, le professeur Choe a montré que la supplémentation en fer réduisait l'efficacité de l'infection des arénavirus du Nouveau Monde à fièvre hémorragique tels que Junin et Machupo. De plus, l'équipe a montré que l'utilisation d'anticorps TfR1 peut bloquer efficacement l'interaction virus-récepteur, ce qui signifie que la glycoprotéine virale ne peut pas se lier à ce récepteur et ne peut donc pas pénétrer dans les cellules.
Mimétisme apoptotique
Plus récemment, le laboratoire Choe a participé à plusieurs études importantes portant sur les récepteurs dits « de la phosphatidylsérine (PS) ». Le PS joue un rôle clé dans le processus d'apoptose (mort cellulaire programmée). Dans les cellules saines, les enzymes, appelées flippases, assurent activement que le PS est confiné à la face interne de la membrane cellulaire. Cependant, pendant l'apoptose, les flippases sont inactivées et les enzymes scramblases agissent sur PS, provoquant l'exposition de ce phospholipide sur la face externe de la membrane cellulaire. Ce PS exposé sur les cellules apoptotiques agit comme un signal « meat-me », il se lie aux récepteurs PS exprimés sur les macrophages (un type de cellules immunitaires) et les induit à engloutir les cellules apoptotiques.
Le laboratoire Choe a montré que de nombreux virus enveloppés utilisent ces récepteurs PS pour pénétrer dans les cellules. Ce phénomène est décrit comme un « mimétisme apoptotique », car les virus exposent le PS à la surface de leur membrane, imitant les cellules apoptotiques. La membrane des virus enveloppés est dérivée de la membrane cellulaire, et comme les virus ne contiennent pas de flippases, la PS située sur la face interne de la membrane virale bascule vers la face externe avec le temps. These viruses, ‘disguised’ as apoptotic bodies, are engulfed by macrophages and other cells that express PS receptors, resulting in the infection of those cells. Zika virus’ ability to use AXL allows it to efficiently infect fetal endothelial cells, which helps Zika virus to easily cross the placental barrier and access the fetus. On the other hand, West Nile and dengue viruses do not efficiently use AXL, and thus cannot easily cross the placental barrier. Of various PS receptors, one that is most frequently and efficiently used by a wide range of enveloped viruses is TIM1. TIM1 is expressed on immune cells and helps infection of these cells by many dangerous viruses. Therefore, although the role of the PS receptors is to facilitate immune cells to engulf apoptotic cells dying of pathogen invasion, they end up promoting virus infection of those cells. As these PS receptors are not specific for certain viruses, they are not virus ‘receptors’ but described as ‘attachment factors’. Nonetheless, they are not less important than virus-specific receptors in helping viruses to gain entry into target cells. Many enveloped viruses take advantage of PS receptors to infect target cells. These include, but not limited to, ebola, dengue, and West Nile viruses.

The Choe laboratory have shown that many enveloped viruses utilise these PS receptors to enter cells.

AXL and Zika virus interaction
Currently, Professor Choe and her colleagues are investigating another PS receptor, AXL, which specifically aids Zika virus infection, a flavivirus, although all flaviviruses are very similar in their genetic material and shape. Interestingly, the team found that AXL does not support the entry of other flaviviruses. AXL is found on fetal endothelial cells, therefore the Zika virus can interact with AXL and infect fetal endothelial cells, whereas other flaviviruses such as West Nile and dengue viruses cannot. This observation is of great importance because it explains how Zika virus can breach the placental barrier and spread via fetal circulation to the brain. The infection of the fetal brain with Zika virus can be life-threatening and cause the devastating condition, microcephaly, characterised by a smaller than normal head size, potentially resulting in physical and/or mental retardation of the babies born with it.
Future research
Overall, the research of Professor Choe and her team has greatly helped our understanding of how different viruses infect healthy cells by using a range of host and viral proteins and exploiting a wide range of biochemical, biophysical and virological techniques. However, there are many questions that remain unanswered that the Choe laboratory aims to explore: I) Do flaviviruses, including Zika virus, actively enhance PS incorporation into the virion membrane, thereby ensuring efficient infection of neighbouring cells? ii) Why Zika virus, but not other flaviviruse, uses AXL and cross the placental barrier?, and iii) How does the use of the PS receptors help the transmission from the vector to the host? Investigating these essential questions will take the team one step further to developing effective treatments to fight against these devastating viruses.

  • Choe, H., Farzan, M., Sun, Y., Sullivan, N., Rollins, B., Ponath, P.D., Wu, L., Mackay, C.R., LaRosa, G., Newman, W. and Gerard, N., Sodroski J. 1996. The β-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV-1 isolates. Cell, 85(7), pp.1135-1148.
  • Li, W., Moore, M.J., Vasilieva, N., Sui, J., Wong, S.K., Berne, M.A., Somasundaran, M., Sullivan, J.L., Luzuriaga, K., Greenough, T.C. and Choe, H., Farzan M. 2003. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature, 426(6965), p.450.
  • Radoshitzky, S.R., Abraham, J., Spiropoulou, C.F., Kuhn, J.H., Nguyen, D., Li, W., Nagel, J., Schmidt, P.J., Nunberg, J.H., Andrews, N.C. and Farzan, M., Choe. H. 2007. Transferrin receptor 1 is a cellular receptor for New World haemorrhagic fever arenaviruses. Nature, 446(7131), p.92.
  • Jemielity, S., Wang, J.J., Chan, Y.K., Ahmed, A.A., Li, W., Monahan, S., Bu, X., Farzan, M., Freeman, G.J., Umetsu, D.T. and DeKruyff, R.H., Choe H. 2013. TIM-family proteins promote infection of multiple enveloped viruses through virion-associated phosphatidylserine. PLoS pathogens, 9(3), p.e1003232.
  • Richard, A.S., Zhang, A., Park, S.J., Farzan, M., Zong, M. and Choe, H. 2015. Virion-associated phosphatidylethanolamine promotes TIM1-mediated infection by Ebola, dengue, and West Nile viruses. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(47), pp.14682-14687.
Research Objectives
Professor Choe and her team study how the TIM family of phosphatidylserine receptors promote infections of a wide range of enveloped viruses including filoviruses and flaviviruses such as West Nile, dengue and Zika viruses. They are continuing with their efforts to identify and characterise host factors, which modulate virus infection, and use their insight to develop strategies to inhibit viral replication.
Le financement
NIH
Biographie
Hyeryun Choe, Professor in the Department of Immunology and Microbiology at Scripps-FL received her PhD degree from Pennsylvania State University. Since then, she identified or involved in identifying receptors for three important viruses: HIV-1, SARS virus and New World hemorrhagic fever viruses. Before joining Scripps-FL, she was Associate Professor at Harvard Medical School, Boston, MA, USA.
Audrey Stephanie Richard studied molecular and cellular biology at University of Lille 2, Lille, France, where she received her PhD degree. She is currently working with Prof Choe as Staff Scientist at Scripps-FL, and played an essential role in discovering the crucial difference between Zika virus and other closely-related flaviviruses.
Contact
Hyeryun Choe , PhD
Department of Immunology and Microbiology
The Scripps Research Institute
130 Scripps Way
Jupiter, Florida 33458, USA
E: [email protected]
T: +1 561 228 2440
W: www.scripps.edu/research/faculty/choe

Influenza Viruses

Influenza viruses are simple entities belonging to one of three types: A, B, or C. They consist of no more than seven or eight RNA segments enclosed within an envelope of proteins. Mutations in viral RNA and recombinations of RNA from different sources lead to viral evolution.

Antigenic Drift

Influenza viruses can evolve in a gradual way through mutations in the genes that relate to the viral surface proteins hemagglutinin and neuraminidase (HA and NA in shorthand). These mutations may cause the virus’s outer surface to appear different to a host previously infected with the ancestor strain of the virus. In such a case, antibodies produced by previous infection with the ancestor strain cannot effectively fight the mutated virus, and disease results. (Hemagglutinin and neuraminidase lend their first initials to flu subtypes. For example, the 2009 influenza pandemic was caused by an influenza A H1N1 virus.) As mutations accumulate in future generations of the virus, the virus “drifts” away from its ancestor strain.

Antigenic drift is one reason that new flu vaccines often need to be created for each flu season. Scientists try to predict which changes are likely to occur to currently circulating flu viruses. They create a vaccine designed to fight the predicted virus. Sometimes the prediction is accurate, and the flu vaccine is effective. Other times the prediction misses the mark, and the vaccine won’t prevent disease.

Antigenic Shift

Antigenic shift is a process by which two or more different types of influenza A combine to form a virus radically different from the ancestor strains. The virus that results has a new HA or NA subtype. Antigenic shift may result in global disease spread, or pandemic, because humans will have few or no antibodies to block infection. However, if the new influenza A subtype does not easily pass from person to person, the disease outbreak will be limited.

Antigenic shift occurs in two ways. First, antigenic shift can occur through genetic recombination, or reassortment, when two or more different influenza A viruses infect the same host cell and combine their genetic material. Influenza A viruses can infect birds, pigs, and humans, and major antigenic shifts can occur when these virus types combine. For example, a pig flu virus and a human flu virus could combine in a bird, resulting in a radically different flu type. If the virus infects humans and is efficiently transmitted among them, a pandemic may occur.

Second, an influenza A virus can jump from one type of organism, usually a bird, to another type of organism, such as a human, without undergoing major genetic change. If the virus mutates in the human host so that it is easily spread among people, a pandemic may result.

In all cases, antigenic shift produces a virus with a new HA or NA subtype to which humans have no, or very few, preexisting antibodies. Once scientists are able to identify the new subtype, a vaccine can generally be created that will provide protection from the virus.

Why does antigenic shift occur only with influenza A, and not influenza B and C? Influenza A is the only influenza type that can infect a wide variety of animals: humans, waterfowl, other birds, pigs, dogs, and horses. Recombination possibilities, therefore, are very low or nonexistent with influenza B and C.

A pandemic had the potential to occur in the bird flu outbreaks in 2003 in Asia. An H5N1 influenza A virus spread from infected birds to humans, resulting in serious human disease. But the virus has not evolved to be easily spread among humans, and an H5N1 pandemic has not occurred.


When a virus enters a cell it relies on the molecular machinery of its host to help it replicate. In particular, the virus relies on the ribosomes in the host cell to translate viral messenger RNA (mRNA) into polypeptides. Many viruses also impair the translation of cellular mRNA, via a process termed “host shutoff”, in order to prevent the production of anti-viral, host defense proteins. For example, poliovirus does this by inactivating a translation factor that is required to load ribosomes onto host mRNAs, all of which have a type of "cap" called an "m 7 G cap". Moreover, while the translation of these mRNAs is being suppressed, host ribosomes are involved in the translation of poliovirus mRNA, which does not have a cap: this is possible without the translation factor because poliovirus mRNA has an internal entry site for ribosomes (Jan et al., 2016). However, the mechanisms responsible for host shutoff in viruses that have mRNAs with m 7 G-caps, such as influenza A virus, have remained enigmatic.

Numerous mechanisms have been proposed to explain host shutoff by influenza A virus (IAV). One of these involves the viral mRNAs “stealing” capped fragments originally thought to be derived from cellular pre-mRNAs, followed by extension into mRNA (Koppstein et al., 2015). Other mechanisms put forward include the preferential translation of viral mRNA (Park and Katze, 1995), the degradation of cellular mRNA (Beloso et al., 1992), inhibiting the formation of cellular pre-mRNA (Nemeroff et al., 1998), the degradation of cellular RNA polymerase II (Rodriguez et al., 2007), and the retention of host mRNA in the cell nucleus (Fortes et al., 1994).

Now, in eLife, Noam Stern-Ginossar of the Weizmann Institute of Science and colleagues – including Adi Bercovich-Kinori and Julie Tai as joint first authors – report how they have combined RNA sequencing (which measures the abundance of different mRNAs) with ribosome profiling (which gives a measure of mRNA translation or protein synthesis (Ingolia, 2016)) to produce a genome-wide map that illustrates changes in the abundance and translation of both host and viral mRNA across the IAV replication cycle (Bercovich-Kinori et al., 2016). Unexpectedly they found that host and viral mRNAs were both translated with similar efficiencies, indicating that viral mRNAs were not preferentially translated relative to host mRNAs. Instead, IAV-induced host shutoff primarily originates from a reduced abundance of cellular mRNA and from the high levels of viral mRNA in both the nucleus and cytoplasm. Fluorescence-based measurements confirmed these findings and revealed that the reduced abundance of cellular mRNA has its origins in the nucleus. This likely involves an RNA endoribonuclease called PA-X, which is encoded in the genome of IAV, stimulating the decay of cellular mRNA (Khaperskyy et al., 2016).

Significantly, Bercovich-Kinori et al. – who are based at the Weizmann Institute, the Chaim Sheba Medical Center and Tel-Aviv University – found that the sensitivity of host mRNAs to IAV-induced host shutoff was not uniform, and that certain host mRNAs resisted IAV-induced decay. For example, shorter and more GC-rich host mRNAs were less impacted by IAV-induced decay. Furthermore, host mRNAs encoding proteins that maintain vital cellular processes (such as the proteins that maintain oxidative phosphorylation) were less perturbed by IAV because such processes support the replication of the virus. Thus, IAV infection effectively sculpts the total pool of mRNA in virus-infected cells, allowing select host mRNAs that are important for virus replication to persist and be translated.

Exploring further Bercovich-Kinori et al. noticed that a number of host mRNAs – those that are translated when eIF2α, a subunit of eukaryotic initiation factor 2, is phosphorylated – were enriched on ribosomes in IAV-infected cells. The phosphorylation of eIF2α is a response to physiological stress, including viral infection, that restricts overall protein synthesis (Jan et al., 2016), while stimulating the translation of select mRNAs that are required for stress responses. The researchers found evidence for increased levels of eIF2α phosphorylation at 4 hours post infection, and for much reduced levels at 8 hours post infection. Thus, while eIF2α phosphorylation is traditionally antiviral, the changes observed during IAV infection illustrate how a virus might benefit from this stress-response program. It is conceivable, therefore, that other stress-responsive host mRNAs that encode antiviral functions might restrict the replication of IAV, albeit incompletely. We do not know how viral mRNAs are translated when the levels of eIF2α phosphorylation transiently increase, but the overwhelming abundance of viral mRNAs may simply enhance the likelihood of capturing ribosomes carrying unphosphorylated eIF2α.

The study by Bercovich-Kinori et al. has broad implications in infection biology. Host shutoff enforced by viral domination of the mRNA pool has the advantage of preserving the cellular machinery needed for the translation of mRNAs with m 7 G caps. Instead of inactivating cellular translation factors, or relying on the preferential translation of viral mRNA, the mRNA pool can be remodeled via mRNA decay. This could allow the virus to better take advantage of critical host processes. Strikingly, the genomes of herpesviruses, poxviruses and coronaviruses, which all produce m 7 G-capped mRNAs, also encode proteins that can stimulate mRNA decay and, therefore remodel the mRNA pool inside cells (Abernathy and Glaunsinger, 2015 Jan et al., 2016). The extent to which the domination of the mRNA pool by viral mRNA drives host shutoff, or if similar host mRNAs resist virus-induced mRNA decay in cells infected with these different viruses, remains to be explored. Likewise, the latest work also illustrates how remodeling of the mRNA pool by mRNA decay, coupled with new transcription, might rapidly reprogram gene expression, and therefore potentially impact the stress responses of uninfected cells to a range of physiological stimuli.

How influenza virus A drives virus-induced host shutoff.

Top left: Pools of host mRNAs (green lines) in the nucleus (blue) and cytoplasm (grey) in uninfected cells. The 5' end of each mRNA has an m 7 G cap (light green filled). Lower right: Influenza virus A (IAV) mRNAs (salmon lines) dominate the mRNA pool in virus-infected cells. The 5’-end of viral mRNAs contain m 7 G-caps and 5’-proximal sequences derived from host RNAs. The abundance of host mRNAs within the nucleus is reduced by IAV: this is probably caused by an RNA endonuclease called PA-X. Some of the host mRNAs resistant to IAV-induced decay are shown within the cytoplasm (inside the dotted box): besides being shorter and more GC-rich than host mRNAs that are not resistant to IAV-induced decay, some of these mRNAs are stress-responsive and are translated when eIF2α is phosphorylated (see text). m 7 G: methyl-7-guanosine.