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Comment se transmettent les maladies mitochondriales comme le MERRF ?

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Je fais un projet sur le trouble MERRF dans l'ADN mitochondrial. Je dois faire un pedigree et expliquer comment il se transmet de génération en génération. Je sais qu'il est hérité maternellement, mais je suis confus quant à la façon dont il est hérité. Serait-il hérité comme l'ADN autosomique à la manière mendélienne ? Si oui, ce gène serait-il dominant ou récessif ? Ou les enfants hériteraient-ils automatiquement du gène de leur mère ? De plus, comment les génotypes de l'ADN mitochondrial seraient-ils affichés ? Toute autre information utile sur l'ADN mitochondrial ou le MERRF serait également grandement appréciée. Merci.


On pense principalement que les mitochondries sont héritées de la mère, mais il existe maintenant des preuves que le père peut également contribuer aux mitochondries (Schwartz et Vissing, 2002 ; Luo et al., 2018).

Même si les mitochondries étaient purement héritées de la mère, une cellule (y compris l'ovocyte) contient généralement de nombreuses mitochondries et toutes les mitochondries ne peuvent pas avoir la mutation (délétère). Ce phénomène est appelé hétéroplasmie.

Le MERRF est associé à une mutation de perte de fonction dans les ARNt mitochondriaux (voir NIH, Genetics Home Reference). La mesure dans laquelle une cellule sera affectée dépendra du nombre de mitochondries mutées qu'elle contient. Par conséquent, différentes cellules seraient affectées différemment.

L'hérédité des traits ne serait donc pas à la manière typiquement mendélienne.


Base de données des maladies rares

NORD remercie Kathryn Elliott, MS, stagiaire éditoriale NORD du programme MS de génétique humaine et de conseil génétique de l'Université de Stanford, et Hannah Wand, MS, instructrice clinique (affiliée), département de pédiatrie, division de génétique médicale, Université de Stanford, pour leur aide. dans la préparation de ce rapport.

Synonymes du syndrome MERRF

  • épilepsie myoclonique associée à des fibres rouges déchiquetées
  • MERRF
  • Syndrome de Fukuhara
  • épilepsie myoclonique associée à des fibres rouges déchiquetées
  • myoencéphalopathie maladie des fibres rouges en lambeaux

Discussion générale

MERRF (myoclonus epilepsie avec ragé-red Fibers) est une maladie extrêmement rare qui apparaît dans l'enfance, l'adolescence ou l'âge adulte après un développement normal au début de la vie. Le syndrome MERRF affecte le système nerveux, les muscles squelettiques et d'autres systèmes du corps. La caractéristique distinctive du MERRF est les secousses musculaires (myoclonies), consistant en des spasmes soudains et brefs qui peuvent affecter les bras, les jambes ou tout le corps. Les personnes atteintes du syndrome MERRF peuvent également avoir des convulsions (épilepsie généralisée), une capacité réduite à coordonner les mouvements (ataxie), une faiblesse musculaire (myopathie), une intolérance à l'exercice et un lent déclin de la fonction intellectuelle (démence). Une diminution de la taille du corps (petite taille), des problèmes de vision (atrophie optique), une perte auditive, une maladie cardiaque des muscles cardiaques (cardiomyopathie) et une sensation anormale due à des lésions nerveuses (neuropathie périphérique) sont d'autres symptômes courants. Les personnes atteintes du syndrome MERRF auront également des cellules musculaires anormales qui apparaissent comme des fibres rouges déchiquetées (FRR) lorsqu'elles sont colorées et observées au microscope.

Le syndrome MERRF est un trouble mitochondrial. Les mitochondries sont des structures présentes dans la cellule qui produisent de l'énergie. Des troubles mitochondriaux peuvent survenir lorsque le matériel génétique mitochondrial (ADNmt) présente un changement génétique (mutation) qui empêche les mitochondries de remplir leur fonction. En conséquence, certaines parties du corps comme le cerveau et les muscles peuvent ne pas fonctionner correctement en raison d'un manque d'énergie. Le syndrome MERRF est causé par des mutations de l'ADNmt et est hérité de la mère.

introduction

Le syndrome MERRF a été signalé pour la première fois en 1973 lorsqu'une famille a été décrite avec des secousses musculaires (myoclonies), des convulsions et des cellules musculaires anormales présentant des fibres rouges en lambeaux caractéristiques (FRR). En 1988, 25 personnes avaient été identifiées avec une collection similaire de caractéristiques. La même année, il a été déterminé que le syndrome MERRF est causé par des mutations de l'ADN mitochondrial, et deux ans plus tard, en 1990, la première mutation génétique causale a été découverte.

Aujourd'hui, le syndrome MERRF est généralement diagnostiqué par une combinaison de caractéristiques cliniques (myoclonies, convulsions et ataxie) et de RRF observées sur la biopsie musculaire. Cependant, toutes les personnes diagnostiquées avec le syndrome MERRF n'auront pas ou ne développeront pas les mêmes symptômes. Un diagnostic moléculaire de MERRF est effectué lorsqu'une mutation génétique est identifiée dans un gène mitochondrial connu pour être associé à la maladie. Un diagnostic du syndrome MERRF peut aider à guider la surveillance, le traitement des symptômes et éventuellement aider à prévenir la progression de la maladie. Un diagnostic génétique peut également clarifier le risque pour les frères et sœurs, les parents, les membres de la famille élargie et la progéniture biologique, et peut aider à la planification familiale.

Signes et symptômes

Les symptômes du syndrome MERRF peuvent apparaître dans l'enfance, l'adolescence ou au début de l'âge adulte après une période de développement précoce normal. Les signes, les symptômes et les signes physiques associés au syndrome MERRF peuvent varier considérablement entre les personnes atteintes d'une même famille et entre différentes familles. L'âge d'apparition et la vitesse d'évolution de la maladie peuvent différer d'un individu à l'autre.

Des spasmes musculaires brefs, soudains et saccadés (myoclonies) sont généralement le premier symptôme du syndrome MERRF, suivis de convulsions (épilepsie généralisée), d'une altération de la capacité à coordonner les mouvements (ataxie), d'une faiblesse musculaire (myopathie) et d'une intolérance à l'exercice. Une diminution de la taille du corps (petite taille), une perte auditive, un déclin de la fonction intellectuelle (démence) et une sensation altérée (épingles et aiguilles ou douleur) dues à des lésions nerveuses (neuropathie périphérique) sont également des symptômes courants. Certaines personnes peuvent avoir des problèmes de vision ou une perte de vision, le plus souvent causées par une dégénérescence du nerf optique (atrophie optique). La déficience visuelle peut également résulter d'un affaissement des paupières supérieures (ptosis), d'une lésion progressive des récepteurs qui répondent à la lumière dans la rétine de l'œil (rétinopathie pigmentaire) ou d'une faiblesse des muscles oculaires (ophtalmoplégie). Des problèmes cardiaques peuvent également survenir, notamment une maladie cardiaque du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et des problèmes de rythme cardiaque (arythmie) tels que le syndrome de Wolff-Parkinson-White. Parfois, les personnes atteintes du syndrome MERRF présentent des tumeurs bénignes des cellules graisseuses (lipomes), en particulier autour du cou, un excès de sucre dans le sang (diabète sucré) et une raideur musculaire involontaire (spasticité) ainsi que d'autres différences dans les réflexes et les mouvements (signes pyramidaux). Les personnes atteintes du syndrome MERRF présentent fréquemment une accumulation d'acide lactique dans le sang (acidose lactique) qui peut provoquer des vomissements, des douleurs abdominales, une diminution de l'appétit, une somnolence ou une fatigue inhabituelles, des douleurs ou faiblesses musculaires et des difficultés respiratoires.

Causes

Le syndrome MERRF est causé par des modifications génétiques (mutations) de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Les mitochondries, qui se trouvent par centaines ou par milliers dans les cellules du corps, en particulier dans les tissus musculaires et nerveux, portent les plans pour réguler la production d'énergie. L'ADNmt code des gènes spécifiques qui sont les instructions pour fabriquer certaines des parties essentielles des mitochondries.

Le syndrome MERRF est causé par des mutations de l'ADNmt. Les gènes associés au syndrome MERRF sont les instructions de molécules spécifiques appelées ARN de transfert. Les ARN de transfert (ARNt) aident à assembler les protéines, qui assurent ensuite la fonction mitochondriale de production d'énergie. Des mutations dans les gènes de l'ADNmt associés au MERRF conduisent à des ARNt anormaux et réduisent par conséquent la capacité des mitochondries à construire des protéines et à produire de l'énergie pour le corps. Les parties du corps qui nécessitent beaucoup d'énergie, comme les muscles et le cerveau, seront les plus touchées par ces mutations.

Plus de 90 % des cas de syndrome MERRF sont causés par des mutations d'un gène de l'ADNmt, MT-TK. Un spécifique MT-TK la mutation, appelée m.8344A>G, représente 80 % des cas. mutations dans MT-TF, MT-TH, MT-TI, MT-TL1, MT-TP, MT-TS1, et MT-TS2 ont également été associés au syndrome MERRF.

Les gènes des mitochondries (ADNmt) sont hérités de la mère. L'ADNmt qui se trouve dans les spermatozoïdes est généralement perdu pendant la fécondation. En conséquence, tout l'ADNmt humain provient de la mère. Une mère avec un gène non fonctionnel dans l'ADNmt transmettra le gène non fonctionnel à tous ses enfants, mais seules ses filles transmettront le gène non fonctionnel à leurs enfants.

Au fur et à mesure que les cellules se divisent, le nombre d'ADNmt normal et d'ADNmt non fonctionnel (muté) est distribué de manière imprévisible entre les différents tissus. Par conséquent, l'ADNmt muté s'accumule à des rythmes différents parmi les différents tissus d'un même individu. Ainsi, les membres de la famille qui ont le même gène non fonctionnel dans l'ADNmt peuvent présenter une variété de symptômes différents à différents moments et avec divers degrés de gravité.

L'ADNmt normal et muté peut exister dans la même cellule, une situation connue sous le nom d'hétéroplasmie. Le nombre de mitochondries avec le gène non fonctionnel peut être dépassé par le nombre de mitochondries sans le gène non fonctionnel. Les symptômes peuvent ne pas apparaître dans une génération donnée jusqu'à ce qu'une proportion significative de mitochondries aient muté l'ADNmt. La distribution inégale de l'ADNmt normal et muté dans différents tissus peut affecter différents organes chez les membres d'une même famille. Cela peut entraîner une variété de symptômes chez les membres de la famille touchés.

On pense généralement qu'un nombre plus élevé d'ADNmt muté par rapport à l'ADNmt normal correspond à des symptômes plus graves. Cependant, le nombre d'ADNmt muté par rapport aux ADNmt normaux ne peut pas être utilisé pour prédire avec précision si des symptômes se présenteront, quels symptômes peuvent se présenter ou la gravité des symptômes.

Quelques rares cas de syndrome MERRF sont survenus à la suite d'une nouvelle mutation spontanée d'un gène mitochondrial chez l'individu affecté. Ces mutations ne sont pas héréditaires, mais peuvent être transmises aux générations futures si l'individu affecté est une femme.

Populations affectées

Le syndrome MERRF est une maladie rare qui affecte les hommes et les femmes en nombre égal. L'apparition des symptômes du syndrome MERRF peut survenir pendant l'enfance, l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Il se présente généralement après une période de développement précoce normal.

La prévalence du syndrome MERRF est inconnue. Cependant, plusieurs études sur les troubles mitochondriaux dans les populations européennes ont montré que la MT-TK La mutation, m.8344A>G, a une prévalence comprise entre 0 et 1,5 pour 100 000 adultes dans le nord de la Finlande, 0,39 pour 100 000 adultes dans le nord de l'Angleterre, entre 0 et 0,25 pour 100 000 enfants dans l'ouest de la Suède et 0,7 pour 100 000 individus dans le nord-est de l'Angleterre. Conformément à ces résultats, il est largement admis que la prévalence du MERRF est probablement inférieure à 1 pour 100 000 personnes.

Certains chercheurs pensent que les myopathies mitochondriales peuvent passer inaperçues et sous-diagnostiquées dans la population générale, ce qui rend difficile la détermination de la fréquence réelle de troubles comme le syndrome MERRF.

Troubles associés

Le syndrome MELAS (encéphalopathie mitochondriale, acidose lactique et épisodes de type accident vasculaire cérébral) est un trouble qui commence dans l'enfance et affecte principalement le système nerveux et les muscles. Les premiers symptômes les plus courants sont les convulsions, les maux de tête récurrents, la perte d'appétit et les vomissements récurrents. Des épisodes de type AVC avec une faiblesse musculaire temporaire d'un côté du corps (hémiparésie) peuvent également survenir, ce qui peut entraîner une altération de la conscience, une perte de vision et d'audition, une perte de motricité et une déficience intellectuelle. Le diabète sucré et la paralysie des muscles oculaires (ophtalmoplégie externe progressive chronique) sont souvent présents isolément ou en association avec d'autres symptômes. MELAS est causé par des mutations de l'ADN mitochondrial (ADNmt). Certaines mutations qui causent MELAS se trouvent dans les gènes de l'ADNmt qui sont également associés au syndrome MERRF. Chez un patient, ce syndrome a été associé à des mutations d'un gène nucléaire, POLG1. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "MELAS" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le syndrome de Kearns-Sayre (KSS) est une maladie multisystémique rare. Une caractéristique clinique symptomatique importante est la présence de paupières tombantes (ptosis) dans un ou les deux yeux. Cette maladie est principalement caractérisée par trois signes principaux : une paralysie progressive de certains muscles oculaires (ophtalmoplégie externe progressive chronique [CPEO]) une accumulation anormale de matière colorée (pigmentée) sur la membrane riche en nerfs tapissant les yeux (rétinite pigmentaire atypique), ou pigmentaire rétinopathie, entraînant une mauvaise vision nocturne et une perte de vision progressive et une maladie cardiaque telle qu'une cardiomyopathie et/ou une arythmie progressive conduisant à un bloc cardiaque complet. D'autres signes peuvent inclure une faiblesse musculaire, une petite taille, une perte auditive neurosensorielle, des problèmes endocriniens tels que le diabète sucré et l'hypoparathyroïdie (qui peut provoquer une hypocalcémie) et/ou la perte de capacité à coordonner les mouvements volontaires (ataxie) en raison de problèmes affectant une partie du cerveau (cervelet). Chez certains patients, le KSS peut être associé à d'autres troubles et/ou affections. Le KSS appartient (en partie) à un groupe de maladies rares appelées encéphalomyopathies mitochondriales. Les encéphalomyopathies mitochondriales sont des troubles dans lesquels un défaut du matériel génétique (ADN) provient d'une partie de la structure cellulaire (mitochondries), qui produit de l'énergie (sous forme d'adénosine triphosphate, ou ATP) provoquant un dysfonctionnement du cerveau et des muscles en raison de manque d'énergie (encéphalomyopathies). Dans ces troubles, un nombre anormalement élevé de mitochondries défectueuses est présent. Chez environ 80 % des personnes atteintes de KSS, les tests révéleront du matériel génétique manquant (suppression) impliquant l'ADN unique dans les mitochondries (ADNmt). (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez « Kearns Sayre » comme terme de recherche dans la maladie rare Base de données.)

Le syndrome de Leigh est une maladie neurométabolique génétique rare. Elle est caractérisée par la dégénérescence du système nerveux central (c'est-à-dire le cerveau, la moelle épinière et le nerf optique). Les symptômes du syndrome de Leigh commencent généralement entre l'âge de trois mois et deux ans, mais certains patients ne présentent des signes et des symptômes que plusieurs années plus tard. Les symptômes sont associés à une détérioration neurologique progressive et peuvent inclure une perte des habiletés motrices précédemment acquises, une perte d'appétit, des vomissements, une irritabilité et/ou une activité convulsive. À mesure que le syndrome de Leigh progresse, les symptômes peuvent également inclure une faiblesse généralisée, un manque de tonus musculaire (hypotonie) et des épisodes d'acidose lactique, pouvant entraîner une altération de la fonction respiratoire et rénale. Plusieurs défauts enzymatiques génétiquement déterminés différents peuvent provoquer le syndrome, initialement décrit il y a plus de 60 ans. La plupart des personnes atteintes du syndrome de Leigh présentent des défauts de production d'énergie mitochondriale, tels qu'une déficience d'une enzyme du complexe de la chaîne respiratoire mitochondriale ou du complexe pyruvate déshydrogénase. Chez la plupart des patients, le syndrome de Leigh est hérité selon un mode autosomique récessif. Cependant, une transmission récessive et maternelle liée à l'X, due à une mutation de l'ADN mitochondrial, est observée dans certaines familles. (Pour plus d'informations sur ce trouble, choisissez "Leigh" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares.)

Le déficit combiné en phosphorylation oxydative est une maladie qui affecte de nombreuses parties du corps. L'apparition survient à ou peu de temps après la naissance chez la plupart des patientes, et les caractéristiques peuvent inclure un retard de croissance, une petite tête (microcéphalie), une augmentation du tonus musculaire, une mollesse du tronc et de la tête, une maladie du cerveau (encéphalopathie), une hypertrophie du muscle cardiaque (cardiomyopathie) et un dysfonctionnement hépatique . Il existe de nombreux sous-types, causés par de nombreuses mutations génétiques différentes. Le déficit combiné en phosphorylation oxydative 27 est caractérisé par une épilepsie myoclonique sévère de type MERRF juvénile avec ataxie, une faiblesse spastique qui affecte les quatre membres (tétraparésie spastique), une perte de vision, une perte auditive et un déclin cognitif. Elle est héritée sur un mode autosomique récessif et est causée par des mutations dans le VOITURES 2 gène. (Pour plus d'informations sur les carences en phosphorylation oxydative combinée, choisissez "phosphorylation oxydative combinée" comme terme de recherche dans la base de données de maladies rares).

POLG-les troubles liés sont une série d'affections dont les symptômes se chevauchent. Les troubles comprennent : le syndrome d'Alpers-Huttenlocher (AHS), le spectre de myocérébrohépatopathie infantile (MCHS), l'épilepsie myoclonique, la myopathie, l'ataxie sensorielle (MEMSA), le spectre de neuropathie ataxique (ANS), l'ophtalmoplégie externe progressive autosomique récessive (arPEO) et l'ophtalmoplégie externe progressive autosomique dominante ( adPEO). Les symptômes et la sévérité de ces conditions varient, mais les caractéristiques communes incluent : troubles du mouvement, y compris spasmes musculaires (myoclonies), convulsions (épilepsie), altération de la capacité à coordonner les mouvements (ataxie), sensation anormale due à des lésions nerveuses (neuropathie périphérique), retard de développement, diminution de la masse musculaire tonus (hypotonie) et faiblesse musculaire (myopathie). Ces troubles sont principalement hérités selon un mode autosomique récessif, bien que certains suivent un mode de transmission autosomique dominant. Tous sont causés par des mutations dans le POLG gène.

Diagnostic

Le syndrome MERRF est diagnostiqué sur la base des résultats cliniques et des tests de génétique moléculaire.

Un diagnostic clinique de MERRF peut être établi sur la base de la présence de quatre caractéristiques : myoclonies (spasmes musculaires), épilepsie généralisée (convulsions), ataxie (capacité altérée à coordonner les mouvements) et cellules musculaires anormales présentant des fibres rouges déchiquetées (RRF) lorsqu'un muscle la biopsie est vue au microscope.

Les tests cliniques peuvent également révéler d'autres caractéristiques du syndrome MERRF. Les concentrations de lactate et de pyruvate sont généralement élevées dans le sang et le liquide entourant le cerveau et la moelle épinière (liquide céphalo-rachidien). Les concentrations de lactate et de pyruvate peuvent montrer de fortes augmentations après une activité physique modérée. La concentration de protéine du liquide céphalo-rachidien (LCR) peut également être élevée dans le syndrome de MERRF. Les techniques d'imagerie cérébrale telles que l'imagerie par résonance magnétique (IRM) peuvent montrer des lésions ressemblant à un accident vasculaire cérébral ou une dégénérescence des cellules (atrophie) et la spectroscopie par résonance magnétique (SRM) est utilisée pour rechercher du lactate dans le cerveau. L'électroencéphalogramme (EEG) mesure l'activité électrique dans le cerveau et peut aider à diagnostiquer les crises. L'électrocardiogramme (ECG) peut être utilisé pour diagnostiquer des anomalies du rythme cardiaque. Les études de vitesse de conduction nerveuse peuvent être compatibles avec une myopathie ou une neuropathie chez les personnes atteintes du syndrome MERRF.

Un diagnostic moléculaire du syndrome MERRF est posé lorsqu'un individu présentant des symptômes compatibles avec le syndrome présente une mutation dans un gène de l'ADNmt associé au MERRF. Un diagnostic moléculaire peut confirmer un diagnostic clinique de syndrome MERRF ou aider à clarifier un diagnostic lorsqu'un diagnostic clinique ne peut pas être posé parce que les symptômes se chevauchent avec d'autres troubles connexes. Les mutations de l'ADNmt associées au MERRF peuvent généralement être détectées dans les globules blancs, mais en raison de l'hétéroplasmie (voir Causes), d'autres échantillons de tissus tels que la peau, la salive, les follicules pileux, les sédiments urinaires et le muscle squelettique peuvent être nécessaires pour établir un diagnostic moléculaire. .

Chez les personnes ayant un diagnostic clinique ou présentant des symptômes fortement évocateurs du syndrome de MERRF, les tests génétiques moléculaires peuvent commencer par une approche ciblée sur les gènes. Un individu peut d'abord être dépisté pour la mutation commune, m.8344A>G, dans le MT-TK gène. Si cette mutation n'est pas trouvée, des tests génétiques plus larges peuvent être commandés, qui incluent le séquençage de tous les gènes associés au syndrome MERRF et d'autres gènes qui provoquent des troubles connexes (test de panel multigénique). Des tests génétiques dans d'autres échantillons de tissus peuvent également être requis.

Chez les personnes qui présentent des symptômes généraux, tels que des convulsions et une faiblesse musculaire qui se chevauchent avec de nombreuses autres maladies héréditaires, les tests génétiques moléculaires peuvent commencer par une approche très large. Chez ces patients, les tests génétiques peuvent inclure le séquençage de tout l'ADNmt (génome mitochondrial) en plus de tous les gènes (séquençage de l'exome) ou de tout l'ADN (séquençage du génome).

Tests cliniques et bilan

Les personnes atteintes du syndrome MERRF et leurs proches à risque doivent être suivis par une équipe interdisciplinaire à intervalles réguliers pour surveiller tout nouveau symptôme et la progression de la maladie.

Après un diagnostic initial, les évaluations de base recommandées comprennent : (1) la mesure de la taille et du poids pour détecter une petite taille, (2) une évaluation neurologique avec une IRM de la tête, une IRM, un EEG et des tests neuropsychiatriques pour détecter les différences dans le cerveau, la présence de convulsions et preuve de démence, (3) évaluation auditive (audiologique) pour détecter une déficience auditive, (4) évaluation oculaire (ophtalmologique) pour détecter des problèmes de vision, (5) évaluations de physiothérapie et d'ergothérapie, (6) évaluation cardiaque avec un ECG et un échocardiogramme pour détecter les anomalies cardiaques, et (7) test de glycémie à jeun et de tolérance au glucose pour détecter le diabète sucré.

Le conseil génétique est recommandé pour les personnes touchées et leurs familles.

Thérapies standards

Aucun traitement spécifique n'est disponible pour le syndrome MERRF. Certains médicaments et thérapies peuvent être utiles pour gérer les symptômes.

Les anticonvulsivants traditionnels sont utilisés pour aider à prévenir et à contrôler les crises associées au syndrome MERRF. L'acide valproïque doit être évité dans le traitement des convulsions. Le lévétiracétam et le clonazépam ont été efficaces pour contrôler les myoclonies chez un petit nombre de patients. Le traitement standard des problèmes cardiaques (cardiomyopathies et arythmies) peut être utilisé sur recommandation du cardiologue. Les appareils auditifs et les implants cochléaires peuvent améliorer les déficiences auditives. La physiothérapie, l'ergothérapie et l'exercice aérobique peuvent aider à améliorer la faiblesse musculaire, la raideur et la fonction motrice.

Les thérapies sont parfois utilisées pour augmenter la production d'énergie par les mitochondries et ralentir les effets de la maladie. La coenzyme Q10 (CoQ10) et la L-carnitine ont été bénéfiques chez certains patients atteints de différentes maladies mitochondriales. De plus, des suppléments tels que l'ubiquinol, la carnitine, l'acide alpha-lipoïque, la vitamine E, le complexe de vitamines B et la créatine peuvent être bénéfiques pour certaines personnes atteintes d'une maladie mitochondriale avec atteinte musculaire. L'efficacité de ces suppléments est à l'étude dans des essais cliniques. Les personnes atteintes de MERRF doivent éviter les toxines mitochondriales telles que les antibiotiques aminosides, le linézolide, les cigarettes et l'alcool.

Thérapies expérimentales

Des informations sur les essais cliniques en cours sont publiées sur Internet à l'adresse https://clinicaltrials.gov/ Toutes les études bénéficiant d'un financement du gouvernement américain, et certaines soutenues par l'industrie privée, sont publiées sur ce site Web du gouvernement.

Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés au NIH Clinical Center de Bethesda, dans le Maryland, contactez le NIH Patient Recruitment Office :

Sans frais : (800) 411-1222
ATS : (866) 411-1010
Courriel : [e-mail protected]

Pour plus d'informations sur les essais cliniques parrainés par des sources privées, contactez :
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Pour plus d'informations sur les essais cliniques menés en Europe, contactez :
https://www.clinicaltrialsregister.eu/

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      55 Kenosia Ave., Danbury CT 06810 & taureau (203) 744-0100


      mutations dans le MT-TK gène sont la cause la plus fréquente de MERRF, se produisant dans plus de 80 pour cent de tous les cas. Moins fréquemment, des mutations dans le MT-TL1, MT-TH, et MT-TS1 Il a été rapporté que des gènes sont à l'origine des signes et symptômes du MERRF. Les personnes ayant des mutations dans le MT-TL1, MT-TH, ou MT-TS1 gène présentent généralement des signes et des symptômes d'autres troubles mitochondriaux ainsi que ceux du MERRF.

      Les MT-TK, MT-TL1, MT-TH, et MT-TS1 Les gènes sont contenus dans l'ADN mitochondrial (ADNmt). Les mitochondries sont des structures à l'intérieur des cellules qui utilisent l'oxygène pour convertir l'énergie des aliments en une forme que les cellules peuvent utiliser grâce à un processus appelé phosphorylation oxydative. Bien que la plupart de l'ADN soit emballé dans des chromosomes à l'intérieur du noyau, les mitochondries possèdent également une petite quantité de leur propre ADN. Les gènes associés au MERRF fournissent des instructions pour fabriquer des molécules appelées ARN de transfert, qui sont des cousins ​​chimiques de l'ADN. Ces molécules aident à assembler des blocs de construction de protéines appelés acides aminés en protéines fonctionnelles complètes au sein des mitochondries. Ces protéines effectuent les étapes de phosphorylation oxydative.

      Les mutations qui causent le MERRF altèrent la capacité des mitochondries à fabriquer des protéines, à utiliser de l'oxygène et à produire de l'énergie. Ces mutations affectent particulièrement les organes et les tissus à besoins énergétiques élevés, tels que le cerveau et les muscles. Les chercheurs n'ont pas déterminé comment les changements dans l'ADNmt conduisent aux signes et symptômes spécifiques du MERRF.

      Un petit pourcentage des cas de MERRF sont causés par des mutations dans d'autres gènes mitochondriaux, et dans certains cas, la cause de la maladie est inconnue.

      En savoir plus sur les gènes et le chromosome associés à l'épilepsie myoclonique à fibres rouges en lambeaux

      Informations supplémentaires de NCBI Gene :


      Héritage

      Cette condition est héritée dans un modèle mitochondrial, qui est également connu sous le nom d'héritage maternel. Ce modèle d'hérédité s'applique aux gènes contenus dans l'ADNmt. Étant donné que les ovules, mais pas les spermatozoïdes, contribuent aux mitochondries de l'embryon en développement, les enfants ne peuvent hériter que de troubles résultant de mutations de l'ADNmt de leur mère. Ces troubles peuvent apparaître à chaque génération d'une famille et peuvent affecter à la fois les hommes et les femmes, mais les pères ne transmettent pas à leurs enfants les traits associés aux modifications de l'ADNmt.

      Dans la plupart des cas, les personnes atteintes de MELAS héritent d'un gène mitochondrial altéré de leur mère. Moins fréquemment, le trouble résulte d'une nouvelle mutation dans un gène mitochondrial et survient chez des personnes sans antécédents familiaux de MELAS.


      Gestion et traitement

      Comment les maladies mitochondriales sont-elles traitées ?

      Il n'existe pas de remède contre les maladies mitochondriales, mais un traitement peut aider à réduire les symptômes ou à ralentir le déclin de la santé.

      Le traitement varie d'un patient à l'autre et dépend de la maladie mitochondriale diagnostiquée et de sa gravité. Cependant, il n'y a aucun moyen de prédire la réponse d'un patient au traitement ou de prédire comment la maladie affectera cette personne à long terme. Deux personnes ne réagiront pas de la même manière au même traitement, même si elles ont la même maladie.

      Les traitements de la maladie mitochondriale peuvent inclure :

      • Vitamines et suppléments, y compris les vitamines du complexe Coenzyme Q10 B, en particulier la thiamine (B1) et la riboflavine (B2) Acide alpha-lipoïque L-carnitine (Carnitor) Créatine et L-Arginine. , y compris les exercices d'endurance et l'entraînement en résistance/force. Ceux-ci sont faits pour augmenter la taille et la force musculaire. Les exercices d'endurance comprennent la marche, la course, la natation, la danse, le cyclisme et autres. L'entraînement en résistance/force comprend des exercices tels que des redressements assis, des flexions des bras, des extensions de genou, de l'haltérophilie et autres.
      • Économie d'énergie. N'essayez pas d'en faire trop en peu de temps. Votre rythme.
      • Autres traitements. Ceux-ci peuvent inclure l'orthophonie, la physiothérapie, la thérapie respiratoire et l'ergothérapie.

      Évitez les situations qui peuvent aggraver votre état de santé. Ceux-ci incluent: exposition au froid et/ou à la chaleur manque de sommeil situations stressantes et consommation d'alcool, de cigarettes et de glutamate monosodique (MSG, un exhausteur de goût couramment ajouté à la nourriture chinoise, aux légumes en conserve, aux soupes et aux viandes transformées).


      Affiliations

      Département de neurologie, Columbia University Medical Center, 630 West 168th Street, New York, 10032, New York, États-Unis

      Eric A. Schon, Salvatore DiMauro et Michio Hirano

      Département de génétique et de développement, Columbia University Medical Center, 701 West 168th Street, New York, 10032, New York, États-Unis

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      Auteur correspondant


      Conclusion

      Pendant de nombreuses années, l'hérédité de l'ADNmt a été considérée comme simple et directe chez l'homme. Cependant, la découverte récente de l'hétéroplasmie quasi universelle, la complexité introduite par le goulot d'étranglement de l'ADNmt et la preuve de la sélection pour et contre des variants dans des régions particulières de l'ADNmt montre que la situation est beaucoup plus complexe que nous ne le pensions auparavant. Compte tenu des preuves émergentes impliquant des mutations de l'ADNmt dans la pathogenèse des maladies courantes à début tardif, et leur contribution possible au processus de vieillissement, une compréhension plus approfondie de ces processus est essentielle si nous voulons exploiter ces connaissances et prévenir et traiter les troubles humains causés par des mutations. de l'ADN mitochondrial en manipulant leur héritage.


      Conclusion

      In summary, seizures occur frequently in mitochondrial disease. They may be the presenting feature but are often part of a multisystem presentation. Mitochondrial epilepsies are biochemically and genetically heterogeneous, but some of the more common causes are mtDNA mutations and mutations in POLG. A rapidly increasing number of nuclear gene defects have been linked to mitochondrial epilepsy (Table I). The pathogenesis of mitochondrial epilepsy remains poorly understood, contributing to the immense difficulties in treating this condition. Epilepsy is a poor prognostic sign in mitochondrial disease, and there is an urgent need for formal clinical trials of candidate treatments, including the ketogenic diet and novel therapeutic agents.


      A mitochondrial bioenergetic etiology of disease

      Center for Mitochondrial and Epigenomic Medicine, Children’s Hospital of Philadelphia, and Department of Pathology and Laboratory Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, USA.

      Address correspondence to: Douglas C. Wallace, Colket Translational Research Building, Room 6060, Children’s Hospital of Philadelphia, University of Pennsylvania, 3501 Civic Center Boulevard, Philadelphia, Pennsylvania 19104-4302, USA. Phone: 267.425.3034 Fax: 267.426.0978 E-mail: [email protected]

      Find articles by Wallace, D. in: JCI | PubMed | Google Scholar

      The classical Mendelian genetic perspective has failed to adequately explain the biology and genetics of common metabolic and degenerative diseases. This is because these diseases are primarily systemic bioenergetic diseases, and the most important energy genes are located in the cytoplasmic mitochondrial DNA (mtDNA). Therefore, to understand these “complex” diseases, we must investigate their bioenergetic pathophysiology and consider the genetics of the thousands of copies of maternally inherited mtDNA, the more than 1,000 nuclear DNA (nDNA) bioenergetic genes, and the epigenomic and signal transduction systems that coordinate these dispersed elements of the mitochondrial genome.

      The application of Mendelian genetic principles, using the most sophisticated technologies, has failed to adequately explain the genetics or pathophysiology of many common metabolic and degenerative diseases. This shortcoming can now be understood through the discovery that mutations in the maternally inherited mtDNA can cause many of the symptoms associated with “complex” diseases and that the mtDNA codes for the central genes of the mitochondrial energy–generating process oxidative phosphorylation (OXPHOS). Therefore, the common metabolic and degenerative diseases must be bioenergetic in origin and non-Mendelian in inheritance.

      The central player in bioenergetics is the mitochondrion. Mitochondria produce about 90% of cellular energy, regulate cellular redox status, produce ROS, maintain Ca 2+ homeostasis, synthesize and degrade high-energy biochemical intermediates, and regulate cell death through activation of the mitochondrial permeability transition pore (mtPTP). The mitochondrial genome consists of thousands of copies of the maternally inherited mtDNA plus between 1,000 and 2,000 nDNA genes. mtDNA codes for 13 OXPHOS polypeptides, plus the 22 transfer RNAs (tRNAs) and the 12S and 16S rRNAs necessary for the bacteria-like mitochondrial protein synthesis. mtDNA polypeptides encompass seven of the 45 polypeptides of OXPHOS complex I (ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, and ND6), one of the 11 polypeptides of complex III (cytochrome b), three of the 13 polypeptides of complex IV (COI, COII, and COIII), and two of the approximated 17 polypeptides of complex V (ATPase6 and ATPase8). Complexes I, III, and IV constitute the electron transport chain (ETC), which oxidizes the reducing equivalents (hydrogen-derived electrons) from food with the oxygen we breathe. As the electrons flow sequentially through complexes I, III, and IV, protons are pumped out across the mitochondrial inner membrane through these complexes to generate an electrochemical gradient. This mitochondrial capacitor is the vital force and can be used to drive many biological processes, including the condensation of ADP and Pi to form ATP via complex V. Thus oxidation is coupled with phosphorylation in OXPHOS. The 1,000–2,000 nDNA mitochondrial genes, scattered across the chromosomes, code for the remaining approximately 80 OXPHOS subunits, the intermediary metabolism enzymes, and the mitochondrial biogenesis proteins ( 1 – 3 ).

      Three factors can perturb mitochondrial bioenergetics and result in disease: variation in the mtDNA sequence, variation in the sequences of nDNA-coded mitochondrial genes or in the expression of these genes, or variation in environmental calories and the caloric demands made on the organism. Since different tissues rely on mitochondrial energy to different extents, partial systemic energy deficiency can result in tissue-specific symptoms. The brain, which represents only 2% of the body weight but consumes 20% of the oxygen, is the organ most sensitive to subtle energy diminution. Other high-energy demand tissues include the heart, muscle, kidney, and endocrine system, the organs commonly affected in metabolic and degenerative diseases (Figure 1).

      Bioenergetic paradigm for metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging. Mitochondrial OXPHOS can be perturbed by nDNA genetic alterations and/or epigenomic regulation, by mtDNA ancient adaptive of recent deleterious mutations, or by variation in the availability of calories and in caloric demands. Alterations in mitochondrial structure and function can impair OXPHOS, which in turn can reduce energy production, alter cellular redox state, increase ROS production, deregulate Ca 2+ homeostasis, and ultimately activate the mtPTP, leading to apoptosis. These and other consequences of OXPHOS perturbation can destabilize mtDNA. This results in progressive accumulation of somatic mtDNA mutations and decline of mitochondrial function, which accounts for aging and the delayed-onset and progressive course of degenerative diseases. As energy output declines, the most energetic tissues are preferentially affected, resulting in degenerative diseases of the central nervous system, heart, muscle, and kidney. Aberrant mitochondrial caloric metabolism also leads to metabolic deregulation, endocrine dysfunction, and symptoms such as diabetes, obesity, and cardiovascular disease. The release into the blood stream of mtDNA mutant N-formylmethionine polypeptides plus the mtDNA can initiate the inflammatory response, contributing to autoimmune diseases (e.g., multiple sclerosis and type I diabetes) and possibly also to the inflammatory component of late-onset degenerative diseases. Finally, cancer cells must manage energy resources to permit rapid replication ( 95 ). Figure adapted with permission from Cold Spring Harbor Press ( 55 ).

      Since the first report of an inherited mtDNA disease mutation 25 years ago ( 4 ), hundreds of clinically relevant mtDNA mutations have been identified. These can either be polypeptide mutations or protein synthesis mutations, the latter altering the tRNA or rRNA genes ( 3 , 5 ). There are three clinically relevant classes of mtDNA mutations: recent deleterious mutations that result in matrilineal disease, ancient adaptive variants that predispose to the common diseases, and somatic mutations that accumulate in tissues with age and provide the aging clock (Figure 1).

      Recent deleterious mutations and maternally inherited diseases. A prime example of a pathogenic mtDNA polypeptide missense mutation is the NADH dehydrogenase subunit 4 (ND4) nt 11,778 G>A mutation (histidine 340 to arginine), or ND4 G11778A (R340H), that causes Leber hereditary optic neuropathy (LHON) ( 4 ). LHON is characterized by acute or subacute midlife blindness that is two to five times more likely to affect males than females, even though all maternal relatives generally have close to 100% mutant mtDNAs (homoplasmic) ( 6 ).

      The two most common mtDNA protein synthesis mutations cause myoclonic epilepsy and ragged red fiber disease (MERRF) (tRNA Lys A8344G) ( 7 , 8 ) and mitochondrial encephalomyopathy and stroke-like episodes (MELAS) (tRNA Leu(UUR) A3243G) ( 9 ). These more severe mtDNA mutations produce multisystem neuromuscular diseases, and the mutant mtDNAs are generally mixed within the cell with normal (wild-type) mtDNAs (heteroplasmic) ( 3 , 5 ). As a heteroplasmic cell replicates, the percentages of mutant and normal mtDNAs are randomly distributed into the daughter cells (replicative segregation). Consequently, the mtDNA genotype can drift during both meiotic and mitotic cell division. Meiotic replicative segregation can cause maternal relatives to harbor different percentages of mutant mtDNAs, have different degrees of the energetic defect, and manifest widely different phenotypes. For example, when the MELAS-causing tRNA Leu(UUR) A3243G mutant is present in 10%–30% of the mtDNAs, the individual will develop type I or type II diabetes mellitus, but when the mutant is present at higher percentages, myopathy, cardiomyopathy, and stroke-like episodes will develop. Mitotic segregation can give rise to an individual with significantly different percentages of mutant mtDNAs in different tissues when derived from a heteroplasmic oocyte, further contributing to phenotypic variability ( 3 , 5 , 7 , 8 ).

      The milder mtDNA variants can affect caloric metabolism and result in metabolic abnormalities such as diabetes and obesity and/or affect the most energy-demanding organs such as the brain and lead to late-onset degenerative diseases, such as psychiatric disorders, Parkinson disease (PD), and Alzheimer disease (AD). The more severe mtDNA mutations, like MERRF and MELAS, cause progressive multisystem diseases, frequently resulting in premature death. The most severe mtDNA mutations can lead to lethal childhood diseases, such as Leigh syndrome ( 3 ).

      Ancient adaptive mtDNA variants: common variants that predispose to common diseases. Population-specific mtDNA polymorphisms have been linked to predisposition to a broad range of metabolic and degenerative diseases ( 3 , 10 , 11 ). These variants are generally ancient, having accumulated along radiating maternal lineages during the human expansion out of Africa. By superimposing the human mtDNA mutational tree on the geographic locations of indigenous populations that harbor the various mtDNA types, mtDNA polymorphisms have been used to reconstruct the origins and ancient migrations of women (Figure 2).

      Radiation of human mtDNA as women migrated out of Africa to colonize Eurasia, Australia, and the Americas. The uniparentally inherited mtDNA can only change by sequential accumulation of mutations along radiating female lineages. Therefore, the mtDNA mutational tree and ancient migrations of women were reconstructed by sequencing mtDNAs from indigenous populations and correlating their regional clusters of related haplotypes (haplogroups) with the population’s geographic location. The haplogroups are regional because they were founded by regionally adaptive functional variants. The mtDNA tree originates in Africa, and all African mtDNAs are classified together as macrohaplogroup L. From haplogroup L3, two mtDNA lineages, M and N, arose in Ethiopia and successfully left Africa to colonize the rest of the world about 65,000–70,000 YBP. The founder mtDNA of macrohaplogroup N harbored two mtDNA missense mutations, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T), whereas the founder of macrohaplogroup M did not harbor major functional mutations ( 3 , 15 ). Early M and N emigrants from Africa moved through Southeast Asia, ending in Australia ( 96 , 97 ). N mtDNAs also moved north from Africa into the Middle East to generate submacrohaplogroup R and European-specific haplogroups H, J, T, U, Uk, and V (from R) and I, W, and X (from N). N and R gave rise to Asian haplogroups A+Y and B+F, respectively. M moved north out of Southeast Asia to colonize Asia, generating haplogroups C and D and multiple M haplogroups. Haplogroups A, B, C, D, and X subsequently migrated to the Americas. The mtDNA mutation rate is 2.2%–2.9% per million years (numbers within the figure denote YBP). Figure adapted with permission from MITOMAP ( 5 ).

      mtDNA has a very high mutation rate, yet codes for the most important mitochondrial energy genes. This should be a lethal combination. However, mammalian females have evolved an intraovarian selection system that destroys the proto-oocytes with the most severe mitochondrial defects ( 12 , 13 ), a process that may account for atresia. Therefore, mild mtDNA variants are continuously being introduced into populations with minimum genetic load. Those variants can be beneficial for a population within a specific regional energetic environment and be selectively enriched in that regional population. Since different mtDNA variants are adaptive in different environments, different mtDNAs became enriched in different populations. The subsequent accumulation of random mtDNA mutations on the founding adaptive mtDNA produced regional clusters of related mtDNA haplotypes, known as haplogroups.

      Because of the complexity of mitochondrial physiology, a mtDNA variant might be beneficial early in reproductive life, but deleterious postreproductively. Such variants are said to be antagonistically pleiotropic. For example, increased ROS production might help fight infection in the young but cause lifelong chronic oxidative stress that predisposes to development of age-related degenerative diseases.

      The human mtDNA tree originated in Africa about 130,000–200,000 years before present (YBP) and gave rise to a series of African-specific haplogroups, which in aggregate form African macrohaplogroup L (Figure 2). Of all the African mtDNAs, only two mtDNA lineages, macrohaplogroups M and N, successfully left Africa (about 65,000–70,000 YBP) and colonized the rest of the world. In one migration, M and N left Africa and traveled along the tropical Southeast Asian coast, ultimately reaching Australia.

      Macrohaplogroup N mtDNAs also moved north into the Middle East and radiated to create submacrohaplogroup R. Both N and R lineages spread into Europe to generate the eight to nine European-specific haplogroups.

      In Asia, macrohaplogroup N radiated to form haplogroups A and Y, and the N-derived R lineage generated haplogroups B and F. From Southeast Asia, macrohaplogroup M moved northward to form an array of Asian-specific mtDNA haplogroups (C, D, and M1∼M40). Ultimately, haplogroups A, B, C, D, and X migrated into the Americas to found the Native American populations (Figure 2).

      A major environmental barrier to the migration of sub-Saharan Africans into Eurasia must have been the cold of the northern latitudes. To survive, early humans would have needed to produce more core body heat. This might have been achieved by mtDNA mutations that decreased the “coupling efficiency” of OXPHOS. This would require that more calories be burned to generate the same amount of ATP. Since a calorie is a unit of heat, reduced coupling efficiency would increase the core body temperature and resistance to cold, but would necessitate a higher-calorie diet ( 2 , 14 ).

      Prior to moving out of Ethiopia, the founding macrohaplogroup N mtDNA acquired two functional variants, ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) ( 3 , 15 ), which changed the mitochondrial membrane potential and Ca 2+ metabolism (ref. 16 and Figure 3). These mutations likely contributed to cold resistance in the temperate zone. Macrohaplogroup M, in contrast, stayed in the tropics, so cold-adaptive variants were not initially fixed in this lineage.

      Relationship between ancient adaptive mtDNA variants and predisposition to metabolic and degenerative diseases. African haplogroup L3 gave rise to macrohaplogroups M and N, which colonized Europe and Asia. N differed from M in harboring the ND3 G10398A (A114T) and ATP6 G8701A (A59T) variants. In Europe, N gave rise to haplogroup H, and H acquired the tRNA Gln A4336G variant to generate H5a, which predisposes to AD, PD, and both AD and PD ( 17 ). Les ND1 A3397G (M31V) missense mutation arose twice in Europeans, once on H5a and once independently, and in both cases was associated with predisposition to both AD and PD ( 17 ). Les deux tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) mutations are likely to reduce mitochondrial complex I activity, augmenting the founding N variants. Les ND1 T3394C (Y30H) mutation, which is adjacent to the ND1 M31 codon, arose on N and M mtDNAs. When arising on N haplogroups B and F, the ND1 T3394C (Y30H) variant is associated with complex I deficiency and increased penetrance of the primary LHON mutations. However, complex I activity is also modulated by N haplogroup background, with haplogroup F mtDNAs having lower complex I activity than haplogroup B mtDNAs, consistent with haplogroup F predisposition to diabetes ( 23 ). Les ND1 T3394C (Y30H) mutation has arisen on several M mtDNAs, with all haplogroup M9 mtDNAs having the 3394C allele. Both M9 and 3394C mtDNAs increase in frequency with altitude in Tibet. Finally, M9 complex I activity is equal to or greater than that of any of the N haplogroups with the wild-type T3394 allele ( 20 ). Asterisks indicate that the stated complex I activity is predicted, based on the known genotype and complex I activities determined for cell lines harboring ND1 T3394C (Y30H)–containing mtDNAs.

      The most common European N-R–derived mtDNA haplogroup is H. In Europe, haplogroup H acquired additional functional variants, one of which arose between 8,500 and 17,000 YBP in the tRNA Gln gene (tRNA Gln A4336G), creating subhaplogroup H5a. Today, this variant is found in only 0.4% of the general European population, but is present in 3.3% of AD patients, 5.3% of PD patients, and 6.8% of patients with both AD and PD (ref. 17 and Figure 3). The retention of this variant in the European population may be an example of antagonistic pleiotropy. A second European mtDNA variant observed in patients with both AD and PD is a missense mutation in the ND1 gene: ND1 A3397G (M31V). This variant arose twice, once in the tRNA Gln A4336G lineage, and once independently (ref. 17 and Figure 3).

      A related ND1 variant, ND1 T3394C (Y30H), changes the amino acid adjacent to M31. When arising on macrohaplogroup N mtDNAs, this variant is associated with increased penetrance of the milder primary LHON mtDNA mutations ( 18 , 19 ). Yet when this same ND1 T3394C (Y30H) variant arose on macrohaplogroup M mtDNAs, it became enriched in high-altitude Tibetans. Haplogroup M9 mtDNA with the ND1 T3394C (Y30H) variant is present at less than 2% at sea level, but increases to about 35% of the mtDNAs in the highest Tibetan villages (ref. 20 and Figure 3).

      Les ND1 T3394C (Y30H) variant results in a 15%–28% reduction in complex I–specific activity when arising on macrohaplogroup N mtDNAs, which explains its enhancement of LHON mutation penetrance. However, the specific activity of complex I can also vary among different macrohaplogroup N haplogroups by up to 30%, independent of their 3394 allele. Even more surprising, the 3394C allele, when present in the M9 haplogroup mtDNA, is associated with complex I activity equal to or greater than any of the macrohaplogroup N mtDNAs with the wild-type T3394 (Y30) variant (ref. 20 and Figure 3).

      Similar physiological differences have been documented between European haplogroup H and Uk mtDNAs ( 11 , 21 ). Therefore, the metabolic consequences of a particular mtDNA nucleotide variant can be strongly influenced by genetic and environmental context.

      The clinical relevance of mtDNA haplogroup variation has been repeatedly demonstrated through case-control studies on a wide variety of metabolic and degenerative diseases, cancer, and aging ( 3 , 10 , 11 , 22 ), and the physiological associations are being elucidated. For example, haplogroup F mtDNAs are associated with low complex I activity ( 20 ) and predilection to diabetes ( 23 ). Hence, ancient mtDNA variants and haplogroups are likely the long-sought common variants that predispose to common diseases.

      Somatic mtDNA mutations. mtDNA also accumulates mutations within tissues with age. mtDNA deletions that occur early in development can become widely disseminated throughout the body and cause spontaneous mitochondrial myopathy ( 24 ). However, mtDNA deletions ( 25 – 28 ) and base substitutions ( 29 , 30 ) can arise in tissues throughout life, and their accumulation has been shown to modulate aging and longevity ( 31 – 33 ). Therefore, the accumulation of somatic mtDNA mutations may be the aging clock.

      The rate of accumulation of somatic mtDNA mutations can be modulated by nuclear or cytoplasmic genetic variants and by environmental factors (Figure 1). For example, factors that increase mitochondrial ROS production would increase the mtDNA mutation rate and lead to premature organ failure. Increased mtDNA somatic mutation levels have been documented in ischemic heart disease ( 34 ), AD brains ( 35 – 37 ), PD brains ( 38 , 39 ), Huntington disease brains ( 40 ), and Down syndrome with dementia (DSAD) brains ( 37 ). In AD and DSAD brains, elevated somatic mtDNA base substitution mutations have been correlated with reduced mtDNA copy number and ND6 transcript levels ( 37 ).

      As somatic mtDNA mutations accumulate, they change the amino acid sequences of the mtDNA-coded mitochondrial N-formylmethionine–initiated polypeptides. These bacterial-like variant polypeptides can then be seen as foreign and initiate an inflammatory response. This may contribute to the inflammation frequently observed in late-stage degenerative diseases (Figure 1 and refs. 38 , 41 – 43 ).

      Bioenergetic disease can also result from mutations in any one of the hundreds of nDNA genes that code for mitochondrial proteins. Mutations in more than 200 nDNA gene loci have already been reported to cause mitochondrial bioenergetic dysfunction ( 3 , 44 ).

      Structural and metabolic nDNA-coded mitochondrial genes. In addition to mutations in the nDNA-coded enzymes of mitochondrial intermediary metabolism, which exhibit classical Mendelian transmission, pathogenic mutations have been identified in multiple nDNA-coded OXPHOS structural and assembly factor genes. When both copies of a chromosomal gene are mutated, severe OXPHOS defects can occur and cause devastating pediatric disease, the most commonly recognized phenotype being Leigh syndrome ( 3 , 44 ).

      Diseases of nDNA-mtDNA interactions. Mutations in the nDNA-coded mtDNA biogenesis genes can cause degenerative diseases by destabilizing mtDNA biogenesis, resulting in multiple mtDNA deletions and/or mtDNA depletion ( 3 , 44 ). Pathogenic mutations have been reported in mtDNA polymerase γ (POLG) ( 45 ), Twinkle helicase ( 46 ), mitochondrial deoxyguanosine kinase and thymidine kinase 2 ( 47 , 48 ), cytosolic thymidine phosphorylase ( 49 ), and the heart-muscle adenine nucleotide (ADP/ATP) translocator (ANT1) ( 50 , 51 ), to name a few ( 3 ). Mitochondrial disease can also result from the incompatible interaction of two otherwise nonpathogenic nDNA and mtDNA genetic variants ( 52 ).

      Alterations in nDNA-coded mitochondrial gene expression and the epigenome. While mtDNA mutations have permitted humans to adapt to stable regional environmental energetic differences, many energy resources and demands fluctuate cyclically, for example, seasonal changes in temperature and food supply. Adaptation to this type of energetic variation is accomplished by changes in the levels of mitochondrially generated high-energy intermediates, such as acetyl-CoA and ATP, and in the mitochondrial modulation of the cellular redox state. As these mitochondrial bioenergetic parameters fluctuate with the environment, they drive posttranslational modification of the proteins of the epigenome and the signal transduction pathways. In this way, the expression of the hundreds of nDNA-coded bioenergetic genes is coupled to environmental fluctuations through mitochondrial energy flux ( 53 – 55 ).

      This new bioenergetic perspective provides a framework to reevaluate the genetics and pathophysiology of “complex” diseases, such as PD, AD, autism spectrum disorders (ASDs), and psychiatric disorders. In PD, numerous nDNA loci that have been linked to developing movement disorders are directly involved in modulating mitochondrial integrity and function ( 38 ). For example, mutations in parkin (PARK2) and PTEN-induced kinase 1 (PINK1 aussi connu sous le nom PARK6) impede mitochondrial autophagy (mitophagy), which leads to the accumulation of mitochondrial damage ( 38 , 56 , 57 ). The resulting increased mtDNA somatic mutation rate degrades the mtDNA in the basal ganglion and substantia nigra, ultimately resulting in neuronal dysfunction, cell death, and movement disorders ( 26 , 39 , 58 ).

      In AD, Aβ toxicity is generally assumed to be the cause, yet systemic mitochondrial defects have been repeatedly reported ( 1 ). At high concentrations, Aβ oligomerizes and is toxic ( 59 ), specifically inhibiting mitochondrial function ( 38 , 60 ). However, at low concentrations, monomeric Aβ is protective of mitochondrial function ( 38 ). Therefore, Aβ appears to be bifunctional. From this perspective, under normal conditions, Aβ functions to protect the mitochondria and associated neurons and synapses and is induced in response to mitochondrial stress, possibly mitochondrial ROS production. However, when mitochondrial dysfunction becomes so severe that neuronal function is irreversibly impaired, Aβ induction becomes excessive and leads to Aβ oligomerization. The oligomerized Aβ then inhibits mitochondrial function, activates the mtPTP, and destroys the neuron with the defective mitochondria, thus eliminating noise from the neuronal information network.

      Early-onset AD, then, is the result of mutations in APP or the presenilins, which aberrantly increase Aβ levels, leading to premature Aβ aggregation and destruction of potentially repairable mitochondria, neurons, and synapses. Late-onset AD, in contrast, is the result of chronic mitochondrial stress, perhaps mediated by ROS toxicity, Ca 2+ overload, or other factors. Increased chronic mitochondrial oxidative stress can result from a variety of factors that partially inhibit OXPHOS, including the tRNA Gln A4336G and ND1 A3397G (M31V) variants. Excessive mitochondrial Ca 2+ exposure can also increase mitochondrial ROS production and activate the mtPTP. Mitochondrially destined Ca 2+ is released from the endoplasmic reticulum within the mitochondria-associated membranes (MAMs), and MAMs harbor the presenilin complexes ( 61 , 62 ). Inappropriate MAM Ca 2+ regulation can cause chronic mitochondrial stress by increasing mitochondrial ROS production and Ca 2+ activation of the mtPTP. These and other stressors could cause the premature accumulation of neuronal somatic mtDNA mutations, bioenergetic decline, mutant mtDNA peptide–induced inflammation, synaptic loss, and dementia ( 38 ).

      ASDs have also proven enigmatic when viewed from a classical Mendelian perspective. Yet the genetics and pathophysiology of ASDs are fully consistent with the expectations for mild mitochondrial dysfunction. Like LHON ( 6 ), in ASDs, males are four times more likely than females to be affected ( 63 , 64 ). Mitochondrial metabolic defects have been repeatedly reported in ASD patients, and mtDNA mutations have been found in several ASD pedigrees ( 63 , 65 – 67 ).

      Elevated Ca 2+ levels have also been observed in ASD brains, and the excess Ca 2+ could activate the neuronal aspartate/glutamate carrier of the mitochondrial NADH shuttle system ( 68 ) and the tricarboxylic acid cycle dehydrogenases ( 69 , 70 ). Both of these effects would drive excessive reducing equivalents into the ETC, stimulating mitochondrial ROS production, oxidative stress, mitochondrial damage, and synaptic loss. mutations dans le CACNA1C Ca 2+ channel gene have been shown to cause the syndromic ASD Timothy syndrome ( 71 ), and mutations in the CACNA1F Ca 2+ channel gene have been reported in ASD patients ( 72 ).

      Copy number variants (CNVs) are also increased in number in autism patients ( 73 , 74 ), and CNVs that remove a copy of the PARK2 or ubiquitin protein ligase E3A (UBE3A) genes have been observed repeatedly ( 75 , 76 ). Since loss of PARK2 would impair mitochondrial quality control ( 77 ), and mutations in UBE3A are associated with hippocampal mitochondrial defects in Angelman syndrome, another syndromic ASD ( 78 ), these observations also implicate bioenergetics in ASDs.

      Since there are more than 1,000 nDNA mitochondrial genes, and partial mitochondrial defects can be sufficient to cause neurodegenerative disease, random CNVs that delete one copy of a nDNA mitochondrial gene could be sufficient to predispose to the neurological symptoms of ASD. Indeed, in one study, an ASD subject with one CNV had near-normal OXPHOS function, while another patient with 13 CNVs had a severe OXPHOS defect ( 67 ).

      Another surprise from the Mendelian perspective has been that genetic elements linked to ASDs are also associated with other neuropsychiatric disorders ( 79 , 80 ). However, this would be predicted if neuropsychiatric disorders share a common bioenergetic pathophysiological mechanism. Mitochondrial dysfunction has been documented in psychiatric disorders ( 81 ), evidence of matrilineal bias in transmission has been reported ( 82 , 83 ), and mtDNA haplogroups and brain mtDNA somatic mutations have been observed in patients with psychiatric conditions ( 21 , 28 ).

      To prove that mitochondrial defects cause metabolic and degenerative diseases, mitochondrial gene mutations have been introduced into the mouse, and metabolic and degenerative disease phenotypes have been observed ( 84 ). The introduction of mtDNA mutations into the mouse germline has proven particularly instructive.

      To introduce a mtDNA mutation into the mouse, an appropriate mtDNA mutation must be isolated in a cultured mouse cell line and the mutant mtDNA transferred into the mouse female germline, most commonly mediated by mouse female embryonic stem cell (mfESC) transmitochondrial cybrids ( 85 ). Introduction into the mouse of a mtDNA harboring a 12S rRNA chloramphenicol resistance (CAP R ) mutation ( 86 , 87 ) resulted in chimeric CAP R mice with cataracts, retinal dysfunction, and optic nerve hamartomas. Homoplasmic CAP R transgenic mice had stunted growth, mitochondrial myopathy, and cardiomyopathy and died prematurely ( 87 ).

      Introduction of mtDNAs harboring a homoplasmic mtDNA with a COI T6589C (V421A) missense mutation that were also heteroplasmic for a ND6 13886 insertion C frameshift mutation resulted in animals that rapidly and directionally lost the frameshift mtDNA within three generations. This observation revealed the existence of the prefertilization ovarian selective system, which eliminates proto-oocytes with the most deleterious mtDNA mutations ( 12 , 88 ). The mice that remained after segregation of the ND6 13886 insertion C frameshift mtDNA were homoplasmic for the COI T6589C (V421A) missense mutation. These animals had a 50% reduction in complex IV activity and developed mitochondrial myopathy and cardiomyopathy ( 12 ).

      Introduction into the mouse of an ND6 G13997A (P25L) mtDNA mutation, which is functionally equivalent to the human ND6 G14600A (P25L) mutation reported to cause optic atrophy when heteroplasmic and Leigh syndrome when homoplasmic ( 89 ), resulted in animals with all of the anatomically possible physiological and pathological features of LHON. The physiological effects of the mutation on neurons were analyzed using synaptosomes from the mouse LHON model brain. This revealed that the optic atrophy mutation did not diminish synaptic ATP levels, but instead chronically increased mitochondrial ROS production. If this is the case for other LHON mutations, it suggests that the delayed onset of acute vision loss may be the result of cumulative oxidative damage ( 90 ).

      A heteroplasmic mtDNA rearrangement mutation has also been introduced into the mouse. This resulted in mice with complex IV–negative (COX-negative) muscle and heart myofibers, renal dysfunction ( 91 ), and infertility ( 92 ). Therefore, both base substitution and mtDNA rearrangement mutations are sufficient to cause degenerative diseases.

      To determine the consequences of much milder mitochondrial defects, mice were created in which two normal but different mouse mtDNAs were mixed within the female germline, thus subverting maternal inheritance. The mtDNAs were from NZB and 129 mice and differed at 91 nt positions encompassing 15 missense mutations, 5 tRNA mutations, 7 rRNA mutations, and 11 control region mutations. All mice were maintained on the C57BL/6J nuclear background ( 93 ). As previously observed ( 94 ), the heteroplasmy levels within the tissues of individual animals segregated, with NZB mtDNAs predominating in liver and kidney, and 129 mtDNAs in spleen and pancreas. However, the tail, muscle, heart, and brain heteroplasmy levels remained relatively stable. In mating experiments, the NZB mtDNAs were progressively lost from the maternal lineage, with the rate of segregation being greatest when the mtDNAs were at relatively equal percentages.

      By random segregation and selective breeding, the heteroplasmic mice were used to derive three mouse lines: homoplasmic NZB, homoplasmic 129, and heteroplasmic NZB-129. These three different mtDNA genotype strains were then examined for behavioral alterations. While the homoplasmic NZB and homoplasmic 129 mice were essentially the same and phenotypically normal, the heteroplasmic NZB-129 mice were markedly different. The heteroplasmic NZB-129 animals were hypoactive during the normally active dark period, in association with reduced food intake and respiratory exchange ratio, but were hyperexcitable under stress conditions. Even more remarkably, the heteroplasmic mice showed a striking learning defect, being slow to learn and quick to forget ( 93 ).

      Extensive biochemical studies of the heteroplasmic NZB-129 mice have failed to detect a significant OXPHOS defect. Therefore, even extremely subtle bioenergetic dysfunction is sufficient to cause neuropsychiatric symptoms. This can account for why maternal inheritance of the mtDNA is strictly imposed throughout most of the eukaryotic kingdom and might explain why it has been so difficult to determine the pathophysiological basis of neuropsychiatric disorders.

      Elucidation of the novel genetics of mtDNA and the demonstration of its central role in bioenergetics has provided a new set of genetic rules and physiological parameters for understanding the intraspecific genetic variation of relevance to human health and disease. This bioenergetic perspective not only provides a coherent theory for the etiology of the “complex” metabolic and degenerative diseases, it suggests powerful new approaches for their presymptomatic diagnoses, reliable prognosis, and effective treatment and prevention ( 10 ). However, reaping the benefits of these new insights will require a major redirection of the way we think about medical genetics and origin of disease. If we can change, the bioenergetic perspective promises to reduce the burden of chronic diseases and markedly improve global health span.

      The author thanks Marie Lott for assistance. This work was supported by NIH grants NS21328, NS070298, AG24373, and DK73691 and by Simon Foundation grant 205844 awarded to D.C. Wallace.

      Conflit d'intérêt: The author’s research has received some support from Glaxo-Smith Kline.

      Informations de référence: J Clin Invest. 2013123(4):1405–1412. doi:10.1172/JCI61398.


      Three-Parent Babies and The Truth Behind Mitochondrial Replacement Therapy

      Most of us have heard in a biology class that DNA is found in the cell’s nucleus. While this statement is mostly true, some DNA also resides in the mitochondria. The human nuclear genome consists of more than 3 billion base pairs, while the human mitochondrial genome clocks in at slightly fewer than seventeen thousand base pairs. It is clear that in terms of quantity, mitochondrial DNA (mtDNA) pales in comparison to nuclear DNA. However, mitochondrial DNA is nevertheless an integral part of the genetic code. So what exactly is it that makes mitochondrial DNA so special?

      For one, it is d'habitude passed exclusively from mother to child. However, in contradiction to this, a recent study has shown that fathers are also capable of passing on mtDNA to their children in some cases. Dr. Taosheng Huang, a pediatrician at Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, discovered that a four-year-old patient of his carried two sets of mtDNA—one from his mother and one from his father. Despite this new discovery, Sophie Breton, a mitochondrial geneticist, explains that “maternal inheritance of mitochondrial DNA is still the norm.” It is easy to think that because mtDNA has historically been maternally inherited, everyone has the same mtDNA. However, this is not true, due to mutations being picked up over time as mtDNA was passed down. Eventually, this led to the existence of slightly different mtDNA sequences across individuals.

      Due to the way mtDNA is passed on, there are certain diseases which can only be inherited maternally. One example is mitochondrial myopathies, encephalopathy, lactic acidosis, and stroke (MELAS), which causes serious nervous and muscular system problems. Mutations in mtDNA can also cause myoclonic epilepsy with ragged red fibers (MERRF), which is characterized by sudden spasms, and Leber’s hereditary optic neuropathy (LHON), which results in vision loss during childhood or young adulthood. To further complicate matters, mtDNA exhibits heteroplasmy, meaning that each cell may contain several variants of mtDNA. Because of this, mitochondrially inherited conditions can vary widely in severity, age of onset, and symptoms because each cell may contain a different ratio of normal mtDNA to abnormal mtDNA. This also creates a lot of variance between organs, as organs throughout the body may have differing levels of heteroplasmy.

      Fortunately, the advent of mitochondrial replacement therapy (MRT) has proven to be very promising for couples who would like to have biological children without passing on a mitochondrial disease. MRT involves using healthy mitochondria from a donor egg from which the nucleus is removed. The mother’s nucleus is then transferred into the cell, and in vitro fertilization (IVF) is used to produce “ an embryo that contains nuclear DNA from the father and the mother with healthy mtDNA from the donor.” This way, women with mtDNA mutations are still able to have children of their own who will almost certainly not inherit said mutations. Due to the fact that genetic material from three individuals is combined during MRT, the resultant offspring is sometimes referred to as a “three-parent baby.”

      As of now, MRT is only legal in the United Kingdom. The FDA in the United States has not approved human clinical trials for IVF involving donor mitochondria. However, for some couples, this procedure is their only chance to have a healthy biological child of their own. Evan and Kristelle Shulman are one of these couples. They lost their son Noah soon after his birth due to a mitochondrial disease and later found out that his condition was a result of mutations present in seventy to eighty percent of Kristelle’s mitochondria, though she herself is not symptomatic. The Shulmans’ only option to guarantee a healthy child is through MRT, but they are unable to undergo the procedure, since it is currently illegal in the United States. Dr. Michio Hirano is able to perform MRT for the Shulmans and five other couples in similar situations, but unfortunately, he cannot transfer the embryos for fertilization with the current laws in place. Until then, the embryos will remain frozen.

      Why is it such a big deal to legalize MRT? After all, it has the potential to help so many couples, right? Though this is true, there are also several associated ethical concerns which lead to the technique being viewed with apprehension by many scientists and bioethicists. For one, there is, as with any procedure, the possibility of unforeseen effects down the road. Though these repercussions are not known at the moment, Professor Joanna Poulton at the University of Oxford explains that “replacing the nucleus [of an egg cell] d oes not prevent development into a baby, but it causes damage to the cell that probably requires radical reorganization.” She goes on to state that this replacement could possibly result in an increased risk of diabetes later on in life. Another ethical concern regarding MRT is that its effects will be passed down through multiple generations, giving it the potential to change the human gene pool over time. Though nucleotide sequences are not being altered as in the case of CRISPR, MRT and its associated alterations will nevertheless persist throughout future generations. A safeguard currently being discussed in order to minimize the risk of future complications of MRT is to, following the procedure, implant only male embryos for possible pregnancy. This way, potential adverse effects of MRT on the mtDNA will be less likely to be passed on to future generations. A third concern relates to the high costs of MRT. With the procedure ranging from $25k-50k, a societal divide may form between those able to afford this therapy and improve their children’s lives, and those who would like to have this opportunity but cannot afford it. Also related to MRT’s price point is the concern regarding the donors themselves. Mitochondrial donors receive significant compensation, and this might fuel the exploitation of disadvantaged women in the donor business.

      All in all, mitochondrial DNA accounts for only a small portion of the human genome, but mutations within it can be just as adverse as those occurring in nuclear DNA. The breakthrough of mitochondrial replacement therapy appears to be a solution to diseases inherited mitochondrially however, as with any new biotechnology, it is accompanied by several ethical concerns. Stringent regulation of the use of MRT, as well as delving deeper into its possible side effects, will hopefully allow a balanced and ethical use of this technology in the coming years.



Commentaires:

  1. Davion

    Et quelque chose d'analogue est?

  2. Struan

    Bravo, fiction))))

  3. Chaseyn

    Le message incomparable est très intéressant pour moi :)

  4. Samur

    Je partage entièrement son point de vue. L'idée d'un bon support.

  5. Xabat

    Pas dans cette essence.

  6. Unika

    En tant que spécialiste, je peux aider. Ensemble, nous pouvons arriver à la bonne réponse.



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