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L'épigénétique détermine-t-elle les protéines qu'une cellule produit et donc sa fonction ?

L'épigénétique détermine-t-elle les protéines qu'une cellule produit et donc sa fonction ?


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J'ai du mal à comprendre ce qu'est l'épigénétique au sens simple.

Ce que j'imagine, c'est que si nous avions 2 jumeaux avec un ADN identique et que nous les laissions vivre, nous verrons qu'ils se développeront différemment. Leur ADN restera le même (à moins que l'ADN ne subisse des mutations, ce qui pourrait conduire au cancer…) mais leurs étiquettes épigénétiques seront différentes. Ces balises épigénétiques déterminent l'exécution de parties de l'ADN et la façon dont les jumeaux vivent leur vie détermine la façon dont les balises seront distribuées. J'ai du mal à trouver un exemple.

Une autre façon de penser l'épigénétique est, par exemple, que les cellules des muscles ont des étiquettes épigénétiques spécifiques pour produire les protéines spécifiques nécessaires à la création du muscle et que les cellules de la peau, par exemple, ont des étiquettes différentes, produisent différentes protéines qui produisent la peau.

Ma compréhension de l'épigénétique est-elle proche de la vérité ?


Réponse courte: Oui, l'épigénétique joue un rôle dans la détermination de l'expression des gènes, donc de l'expression et de la fonction des protéines.

Des facteurs liés au mode de vie comme l'alimentation, le tabagisme, la consommation d'alcool et le stress peuvent modifier l'épigénome d'une personne. Un exemple historique de ceci pourrait être l'hiver hollandais de la faim de 1944-45 ; il est prouvé qu'après que la génération des parents a souffert pendant la Seconde Guerre mondiale, les enfants qui ont été conçus pendant cette période et exposés in utero à la famine avaient des marques épigénétiques différentes de celles de leurs frères et sœurs qui ont été conçus ne pas pendant la famine.

La régulation épigénétique est également essentielle pour la différenciation cellulaire in vivo et in vitro. Les cellules souches embryonnaires subissent de nombreuses modifications de leur épigénome afin de devenir des cellules matures. Un exemple intéressant pour une lecture plus approfondie est le facteur de transcription NeuroD1, qui se lie à des cibles dans l'ADN pour provoquer des changements généralisés dans l'expression des gènes qui sont spécifique aux neurones et engage les cellules dans un destin neuronal. Il ne se lie pas à des milliers de gènes neuronaux ; au lieu de cela, il provoque un "effet d'entraînement" grâce à des mécanismes épigénétiques.

Réponse plus longue : Les marques épigénétiques sont ajoutées au génome pour de nombreuses raisons, y compris les deux que vous venez d'énumérer, et je pense qu'il est utile de comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire afin de comprendre "pourquoi" nous les avons et de mieux visualiser ce que les marques épigénétiques (« balises ») sont. Cela pourrait vous aider à trouver de meilleurs exemples par vous-même.

L'ADN passe la plupart de son temps enroulé autour de protéines appelées histones. Un complexe d'ADN et d'histones est appelé un nucléosome. L'ADN dans les nucléosomes est appelé chromatine. La chromatine peut alors soit être « libre » (appelée euchromatine) ou "compact" (appelé hétérochromatine). Il existe des moyens plus détaillés de définir l'accessibilité de la chromatine, mais c'est l'idée de base. Intuitivement, la chromatine libre est plus facilement accessible et les gènes peuvent y être transcrits activement. La chromatine compacte est moins active.

Le relâchement de la chromatine est déterminé par la proximité avec laquelle les nucléosomes interagissent, ce qui est contrôlé par les propriétés moléculaires des histones. Que les protéines histones interagissent ou non pour rendre la chromatine compacte, ou se repoussent pour libérer la chromatine, dépend des modifications qu'elles possèdent. Ces modifications sont ajoutées par enzymes modifiant les histones.

Les enzymes modifiant les histones sont régulées par des facteurs de transcription (c'est-à-dire pendant le processus de différenciation) ainsi que par des signaux générés par des facteurs extrinsèques (c'est-à-dire pendant la vie de l'organisme). L'équilibre de l'activité d'activation et de silence est ce qui ajoute et supprime ces marques pour donner à une cellule son épigénome individuel.

Ainsi, en termes simples, les marques épigénétiques déterminent comment accessible différentes parties de l'ADN sont, et de nombreux facteurs (comme l'identité cellulaire et le mode de vie) peuvent déterminer où se trouvent ces marques épigénétiques.


L'épigénétique détermine-t-elle les protéines qu'une cellule produit et donc sa fonction ? - La biologie

Le génome humain code pour plus de 20 000 gènes, chacune des 23 paires de chromosomes humains code pour des milliers de gènes. L'ADN dans le noyau est précisément enroulé, plié et compacté en chromosomes afin qu'il s'insère dans le noyau. Il est également organisé de manière à ce que des segments spécifiques puissent être consultés selon les besoins par un type de cellule spécifique.

Le premier niveau d'organisation, ou d'emballage, est l'enroulement des brins d'ADN autour des protéines histones. Les histones conditionnent et ordonnent l'ADN en unités structurelles appelées complexes de nucléosomes, qui peuvent contrôler l'accès des protéines aux régions de l'ADN (Figure 1a). Au microscope électronique, cet enroulement d'ADN autour des protéines histones pour former des nucléosomes ressemble à de petites billes sur une ficelle (figure 1b). Ces billes (protéines histones) peuvent se déplacer le long de la ficelle (ADN) et modifier la structure de la molécule.

Figure 1. L'ADN est replié autour des protéines histones pour créer (a) des complexes de nucléosomes. Ces nucléosomes contrôlent l'accès des protéines à l'ADN sous-jacent. Lorsqu'ils sont observés au microscope électronique (b), les nucléosomes ressemblent à des perles sur une ficelle. (crédit « micrographie » : modification de l'œuvre par Chris Woodcock)

Si l'ADN codant pour un gène spécifique doit être transcrit en ARN, les nucléosomes entourant cette région d'ADN peuvent glisser le long de l'ADN pour ouvrir cette région chromosomique spécifique et permettre à la machinerie transcriptionnelle (ARN polymérase) d'initier la transcription (Figure 2). Les nucléosomes peuvent se déplacer pour ouvrir la structure chromosomique pour exposer un segment d'ADN, mais le font de manière très contrôlée.

Question de pratique

Figure 2. Les nucléosomes peuvent glisser le long de l'ADN. Lorsque les nucléosomes sont étroitement espacés (en haut), les facteurs de transcription ne peuvent pas se lier et l'expression des gènes est désactivée. Lorsque les nucléosomes sont éloignés les uns des autres (en bas), l'ADN est exposé. Les facteurs de transcription peuvent se lier, permettant à l'expression des gènes de se produire. Les modifications des histones et de l'ADN affectent l'espacement des nucléosomes.

Chez les femelles, l'un des deux chromosomes X est inactivé au cours du développement embryonnaire en raison de modifications épigénétiques de la chromatine. Quel impact pensez-vous que ces changements auraient sur le tassement des nucléosomes ?

Le degré d'association des protéines histones avec l'ADN est régulé par les signaux trouvés à la fois sur les protéines histones et sur l'ADN. Ces signaux sont des groupes fonctionnels ajoutés aux protéines histones ou à l'ADN et déterminent si une région chromosomique doit être ouverte ou fermée (la figure 3 illustre les modifications apportées aux protéines histones et à l'ADN). Ces balises ne sont pas permanentes, mais peuvent être ajoutées ou supprimées au besoin. Certains groupes chimiques (groupes phosphate, méthyle ou acétyle) sont attachés à des acides aminés spécifiques dans les histones à l'extrémité N-terminale de la protéine. Ces groupes ne modifient pas la séquence de bases de l'ADN, mais ils modifient la façon dont l'ADN est étroitement enroulé autour des protéines histones. L'ADN est une molécule chargée négativement et les histones non modifiées sont chargées positivement. Par conséquent, les changements dans la charge de l'histone changeront la façon dont la molécule d'ADN sera étroitement enroulée. En ajoutant des modifications chimiques comme des groupes acétyle, la charge devient moins positive et la liaison de l'ADN aux histones est relâchée. La modification de l'emplacement des nucléosomes et de l'étroitesse de la liaison aux histones ouvre certaines régions de la chromatine à la transcription et en ferme d'autres.

La molécule d'ADN elle-même peut également être modifiée par méthylation. La méthylation de l'ADN se produit dans des régions très spécifiques appelées îlots CpG. Ce sont des tronçons avec une fréquence élevée de paires d'ADN dinucléotidiques (CG) de cytosine et de guanine trouvées dans les régions promotrices des gènes. Le membre cytosine de la paire CG peut être méthylé (un groupe méthyle est ajouté). Les gènes méthylés sont généralement réduits au silence, bien que la méthylation puisse avoir d'autres effets régulateurs. Dans certains cas, les gènes qui sont réduits au silence pendant le développement des gamètes d'un parent sont transmis dans leur état silencieux à la progéniture. On dit que ces gènes sont imprimés. L'alimentation parentale ou d'autres conditions environnementales peuvent également affecter les schémas de méthylation des gènes, ce qui modifie à son tour l'expression des gènes. Les changements dans l'organisation de la chromatine interagissent avec la méthylation de l'ADN. Les ADN méthyltransférases semblent être attirées par les régions de la chromatine avec des modifications spécifiques des histones. Hautement méthylé (hyperméthylé) Les régions d'ADN avec des histones désacétylées sont étroitement enroulées et transcriptionnellement inactives.

Figure 3. Les protéines histones et les nucléotides d'ADN peuvent être modifiés chimiquement. Les modifications affectent l'espacement des nucléosomes et l'expression des gènes. (crédit : modification d'œuvre par le NIH)

Les changements épigénétiques ne sont pas permanents, bien qu'ils persistent souvent à travers plusieurs cycles de division cellulaire et peuvent même traverser les lignées générationnelles. Le remodelage de la chromatine modifie la structure chromosomique (ouverte ou fermée) selon les besoins. Si un gène doit être transcrit, les protéines histones et l'ADN de la région chromosomique codant pour ce gène sont modifiés de manière à ouvrir la région du promoteur pour permettre à l'ARN polymérase et à d'autres protéines, appelées facteurs de transcription, de se lier et d'initier la transcription. Si un gène doit rester éteint ou réduit au silence, les protéines histones et l'ADN ont des modifications différentes qui signalent une configuration chromosomique fermée. Dans cette configuration fermée, l'ARN polymérase et les facteurs de transcription n'ont pas accès à l'ADN et la transcription ne peut pas se produire (Figure 3).

Regardez cette vidéo qui décrit comment la régulation épigénétique contrôle l'expression des gènes.

En résumé : Régulation des gènes épigénétiques eucaryotes

Dans les cellules eucaryotes, la première étape du contrôle de l'expression génique se produit au niveau épigénétique. Les mécanismes épigénétiques contrôlent l'accès à la région chromosomique pour permettre aux gènes d'être activés ou désactivés. Ces mécanismes contrôlent la façon dont l'ADN est emballé dans le noyau en régulant la façon dont l'ADN est étroitement enroulé autour des protéines histones. L'ajout ou la suppression de modifications chimiques (ou d'indicateurs) aux protéines histones ou aux signaux d'ADN envoyés à la cellule pour ouvrir ou fermer une région chromosomique. Par conséquent, les cellules eucaryotes peuvent contrôler si un gène est exprimé en contrôlant l'accessibilité aux facteurs de transcription et la liaison de l'ARN polymérase pour initier la transcription.


Contenu

Le terme épigénétique dans son utilisation contemporaine a émergé dans les années 1990, mais pendant quelques années a été utilisé avec des significations quelque peu variables. [8] Une définition consensuelle du concept de trait épigénétique en tant que « phénotype stablement héritable résultant de changements dans un chromosome sans altération de la séquence d'ADN » a été formulé lors d'une réunion à Cold Spring Harbor en 2008, [4] bien que d'autres définitions qui incluent des traits non héritables soient toujours utilisées. [9]

Le terme épigenèse a un sens générique de "croissance supplémentaire", et est utilisé en anglais depuis le 17ème siècle. [dix]

La canalisation de Waddington, années 1940 Modifier

Du sens générique, et de l'adjectif associé épigénétique, l'embryologiste britannique C. H. Waddington a inventé le terme épigénétique en 1942 en ce qui concerne épigenèse, parallèlement à la « phénogénétique » de Valentin Haecker (Phänogenetik). [11] Épigénèse dans le contexte de la biologie de cette période se référait à la différenciation des cellules à partir de leur état totipotent initial au cours du développement embryonnaire. [12]

Lorsque Waddington a inventé le terme, la nature physique des gènes et leur rôle dans l'hérédité n'étaient pas connus. Il l'a plutôt utilisé comme modèle conceptuel de la façon dont les composants génétiques pourraient interagir avec leur environnement pour produire un phénotype. Il a utilisé l'expression « paysage épigénétique » comme métaphore du développement biologique. Waddington a soutenu que les destins des cellules étaient établis au cours du développement dans un processus qu'il appelait la canalisation un peu comme une bille roule jusqu'au point d'élévation locale la plus basse. [13] Waddington a suggéré de visualiser l'irréversibilité croissante de la différenciation des types cellulaires sous forme de crêtes s'élevant entre les vallées où les billes (analogues aux cellules) se déplacent. [14]

Ces derniers temps, la notion de paysage épigénétique de Waddington a été rigoureusement formalisée dans le contexte de l'approche de l'état de la dynamique des systèmes pour l'étude du destin cellulaire. [15] [16] Il est prévu que la détermination du destin cellulaire présente certaines dynamiques, telles que l'attracteur-convergence (l'attracteur peut être un point d'équilibre, un cycle limite ou un attracteur étrange) ou oscillatoire. [16]

Contemporain Modifier

Robin Holliday a défini en 1990 l'épigénétique comme « l'étude des mécanismes de contrôle temporel et spatial de l'activité des gènes au cours du développement d'organismes complexes ». [17] Ainsi, au sens le plus large, épigénétique peut être utilisé pour décrire autre chose qu'une séquence d'ADN qui influence le développement d'un organisme.

L'utilisation plus récente du mot en biologie suit des définitions plus strictes. C'est, comme défini par Arthur Riggs et ses collègues, "l'étude des changements mitotiques et/ou méiotiques héréditaires de la fonction des gènes qui ne peuvent pas être expliqués par des changements dans la séquence d'ADN". [18]

Le terme a également été utilisé, cependant, pour décrire des processus dont il n'a pas été démontré qu'ils sont héréditaires, tels que certaines formes de modification des histones. Par exemple, Adrian Bird a défini l'épigénétique comme "l'adaptation structurelle des régions chromosomiques afin d'enregistrer, de signaler ou de perpétuer des états d'activité modifiés". [5] Cette définition inclurait les modifications transitoires associées à la réparation de l'ADN ou aux phases du cycle cellulaire ainsi que les changements stables maintenus sur plusieurs générations cellulaires, mais exclurait d'autres tels que la modélisation de l'architecture membranaire et des prions, à moins qu'ils n'empiètent sur la fonction chromosomique. De telles redéfinitions ne sont cependant pas universellement acceptées et font encore l'objet de débats. [3] Le "Roadmap Epigenomics Project" du NIH, en cours depuis 2016, utilise la définition suivante : également des altérations stables et à long terme du potentiel transcriptionnel d'une cellule qui ne sont pas nécessairement héréditaires." [9] En 2008, une définition consensuelle du trait épigénétique, un « phénotype stablement héritable résultant de changements dans un chromosome sans altération de la séquence d'ADN », a été faite lors d'une réunion à Cold Spring Harbor. [4]

La similitude du mot avec « génétique » a généré de nombreux usages parallèles. L'« épigénome » est un parallèle au mot « génome », se référant à l'état épigénétique global d'une cellule, et l'épigénomique se réfère aux analyses globales des changements épigénétiques à travers l'ensemble du génome. [9] L'expression "code génétique" a également été adaptée - le "code épigénétique" a été utilisé pour décrire l'ensemble de caractéristiques épigénétiques qui créent différents phénotypes dans différentes cellules à partir de la même séquence d'ADN sous-jacente. Poussé à l'extrême, le « code épigénétique » pourrait représenter l'état total de la cellule, la position de chaque molécule étant prise en compte dans un carte épigénomique, une représentation schématique de l'expression génique, de la méthylation de l'ADN et de l'état de modification des histones d'une région génomique particulière. Plus généralement, le terme est utilisé en référence aux efforts systématiques visant à mesurer des formes spécifiques et pertinentes d'informations épigénétiques telles que le code des histones ou les modèles de méthylation de l'ADN. [ citation requise ]

Psychologie du développement Modifier

Dans un sens quelque peu sans rapport avec son utilisation dans les disciplines biologiques, le terme « épigénétique » a également été utilisé en psychologie du développement pour décrire le développement psychologique comme le résultat d'un échange continu et bidirectionnel entre l'hérédité et l'environnement. [19] Les idées interactives de développement ont été discutées sous diverses formes et sous divers noms tout au long des 19e et 20e siècles. Une première version a été proposée, parmi les déclarations fondatrices de l'embryologie, par Karl Ernst von Baer et popularisée par Ernst Haeckel. Une vision épigénétique radicale (épigenèse physiologique) a été développée par Paul Wintrebert. Une autre variante, l'épigenèse probabiliste, a été présentée par Gilbert Gottlieb en 2003. [20] Ce point de vue englobe tous les facteurs de développement possibles sur un organisme et comment ils influencent non seulement l'organisme et les uns les autres, mais comment l'organisme influence également son propre développement. De même, la notion de longue date « les cellules qui s'allument ensemble, se connectent ensemble » dérive de la théorie hebbienne qui affirme que la synaptogenèse, un processus de développement avec une grande priorité épigénétique, dépend de l'activité des synapses respectives au sein d'un réseau neuronal. Lorsque l'expérience modifie l'excitabilité des neurones, une activité neuronale accrue a été liée à une déméthylation accrue. [21]

Le psychologue du développement Erik Erikson a écrit à propos d'un principe épigénétique dans son livre de 1968 Identité : jeunesse et crise, englobant la notion que nous développons à travers un déploiement de notre personnalité en étapes prédéterminées, et que notre environnement et la culture environnante influencent la façon dont nous progressons à travers ces étapes. Ce déploiement biologique par rapport à nos contextes socioculturels se fait par étapes de développement psychosocial, où « les progrès à travers chaque étape sont en partie déterminés par notre succès, ou notre échec, dans toutes les étapes précédentes ». [22] [23] [24]

Bien que les études empiriques aient donné des résultats divergents, les modifications épigénétiques sont considérées comme un mécanisme biologique du traumatisme transgénérationnel. [25] [26] [27] [28] [29] [30]

Les changements épigénétiques modifient l'activation de certains gènes, mais pas la séquence du code génétique de l'ADN. La microstructure (pas le code) de l'ADN lui-même ou des protéines de chromatine associées peut être modifiée, provoquant une activation ou un silence. Ce mécanisme permet aux cellules différenciées d'un organisme multicellulaire d'exprimer uniquement les gènes nécessaires à leur propre activité. Les changements épigénétiques sont préservés lorsque les cellules se divisent. La plupart des changements épigénétiques ne se produisent qu'au cours de la vie d'un organisme individuel, cependant, ces changements épigénétiques peuvent être transmis à la progéniture de l'organisme par un processus appelé héritage épigénétique transgénérationnel. De plus, si l'inactivation d'un gène se produit dans un spermatozoïde ou un ovule qui entraîne la fécondation, cette modification épigénétique peut également être transférée à la génération suivante. [31]

Dommages à l'ADN Modifier

Les dommages à l'ADN peuvent également provoquer des changements épigénétiques. [32] [33] [34] Les dommages à l'ADN sont très fréquents, se produisant en moyenne environ 60 000 fois par jour par cellule du corps humain (voir Dommages à l'ADN (naturels)). Ces dommages sont en grande partie réparés, mais sur le site d'une réparation de l'ADN, des modifications épigénétiques peuvent subsister. [35] En particulier, une rupture double brin de l'ADN peut initier un silençage épigénétique non programmé à la fois en provoquant une méthylation de l'ADN ainsi qu'en favorisant les types de silençage des modifications des histones (remodelage de la chromatine - voir la section suivante). [36] De plus, l'enzyme Parp1 (poly(ADP)-ribose polymérase) et son produit poly(ADP)-ribose (PAR) s'accumulent sur les sites de dommages à l'ADN dans le cadre d'un processus de réparation. [37] Cette accumulation, à son tour, dirige le recrutement et l'activation de la protéine de remodelage de la chromatine ALC1 qui peut provoquer le remodelage des nucléosomes. [38] Il a été découvert que le remodelage des nucléosomes provoque, par exemple, l'extinction épigénétique du gène de réparation de l'ADN MLH1. [18] [39] Les produits chimiques endommageant l'ADN, tels que le benzène, l'hydroquinone, le styrène, le tétrachlorure de carbone et le trichloréthylène, provoquent une hypométhylation considérable de l'ADN, certains par l'activation de voies de stress oxydatif. [40]

Les aliments sont connus pour altérer l'épigénétique des rats selon différents régimes. [41] Certains composants alimentaires augmentent épigénétiquement les niveaux d'enzymes de réparation de l'ADN telles que MGMT et MLH1 [42] et p53. [43] [44] D'autres composants alimentaires peuvent réduire les dommages à l'ADN, tels que les isoflavones de soja.Dans une étude, les marqueurs du stress oxydatif, tels que les nucléotides modifiés pouvant résulter de dommages à l'ADN, ont été diminués par un régime de 3 semaines complété par du soja. [45] Une diminution des dommages oxydatifs à l'ADN a également été observée 2 h après la consommation de myrtille riche en anthocyanes (Vaccinium myrtillius L.) extrait de grignons. [46]

Techniques utilisées pour étudier l'épigénétique Modifier

La recherche épigénétique utilise un large éventail de techniques de biologie moléculaire pour mieux comprendre les phénomènes épigénétiques, y compris l'immunoprécipitation de la chromatine (avec ses variantes à grande échelle ChIP-on-chip et ChIP-Seq), l'hybridation fluorescente in situ, les enzymes de restriction sensibles à la méthylation, Identification de l'ADN adénine méthyltransférase (DamID) et séquençage au bisulfite. [47] En outre, l'utilisation de méthodes bioinformatiques a un rôle dans l'épigénétique computationnelle. [47]

Plusieurs types de systèmes d'héritage épigénétique peuvent jouer un rôle dans ce qui est devenu connu sous le nom de mémoire cellulaire, [48] notez cependant que tous ne sont pas universellement acceptés comme des exemples d'épigénétique.

Modifications covalentes Modifier

Les modifications covalentes de l'ADN (par exemple la méthylation et l'hydroxyméthylation de la cytosine) ou des protéines histones (par exemple l'acétylation de la lysine, la méthylation de la lysine et de l'arginine, la phosphorylation de la sérine et de la thréonine et l'ubiquitination et la sumoylation de la lysine) jouent un rôle central dans de nombreux types d'hérédité épigénétique. Par conséquent, le mot « épigénétique » est parfois utilisé comme synonyme de ces processus. Cependant, cela peut être trompeur. Le remodelage de la chromatine n'est pas toujours héréditaire, et tout l'héritage épigénétique n'implique pas le remodelage de la chromatine. [49] En 2019, une autre modification de la lysine est apparue dans la littérature scientifique liant la modification épigénétique au métabolisme cellulaire, à savoir la lactylation [50]

Parce que le phénotype d'une cellule ou d'un individu est affecté par lequel de ses gènes sont transcrits, les états de transcription héréditaires peuvent donner lieu à des effets épigénétiques. Il existe plusieurs niveaux de régulation de l'expression des gènes. Une façon dont les gènes sont régulés est le remodelage de la chromatine. La chromatine est le complexe de l'ADN et des protéines histones auxquelles elle s'associe. Si la façon dont l'ADN est enroulé autour des histones change, l'expression des gènes peut également changer. Le remodelage de la chromatine est accompli par deux mécanismes principaux :

  1. La première voie est la modification post-traductionnelle des acides aminés qui composent les protéines histones. Les protéines histones sont constituées de longues chaînes d'acides aminés. Si les acides aminés qui sont dans la chaîne sont modifiés, la forme de l'histone peut être modifiée. L'ADN n'est pas complètement déroulé pendant la réplication. Il est donc possible que les histones modifiées soient transportées dans chaque nouvelle copie de l'ADN. Une fois là-bas, ces histones peuvent servir de modèles, initiant les nouvelles histones environnantes à façonner de la nouvelle manière. En modifiant la forme des histones qui les entourent, ces histones modifiées garantiraient le maintien d'un programme de transcription spécifique à la lignée après la division cellulaire.
  2. La deuxième façon est l'ajout de groupes méthyle à l'ADN, principalement aux sites CpG, pour convertir la cytosine en 5-méthylcytosine. La 5-méthylcytosine se comporte un peu comme une cytosine ordinaire, en s'associant à une guanine dans l'ADN double brin. Cependant, lorsque des cytosines méthylées sont présentes dans les sites CpG des régions promotrices et amplificatrices des gènes, les gènes sont souvent réprimés. [51][52] Lorsque des cytosines méthylées sont présentes dans les sites CpG du corps du gène (dans la région codante à l'exclusion du site de démarrage de la transcription), l'expression du gène est souvent améliorée. La transcription d'un gène dépend généralement d'un facteur de transcription se liant à une séquence de reconnaissance (10 bases ou moins) au niveau de la région promotrice de ce gène. Environ 22% des facteurs de transcription sont inhibés de liaison lorsque la séquence de reconnaissance a une cytosine méthylée. De plus, la présence de cytosines méthylées dans une région promotrice peut attirer les protéines du domaine de liaison méthyl-CpG (MBD). Tous les MBD interagissent avec le remodelage des nucléosomes et les complexes d'histone désacétylase, ce qui conduit au silençage génique. De plus, une autre modification covalente impliquant la cytosine méthylée est sa déméthylation par les enzymes TET. Des centaines de ces déméthylations se produisent, par exemple, lors d'événements d'apprentissage et de formation de mémoire dans les neurones.

Les mécanismes d'héritabilité de l'état des histones ne sont pas bien compris, cependant, on en sait beaucoup sur le mécanisme d'héritabilité de l'état de méthylation de l'ADN au cours de la division et de la différenciation cellulaires. L'héritabilité de l'état de méthylation dépend de certaines enzymes (comme la DNMT1) qui ont une affinité plus élevée pour la 5-méthylcytosine que pour la cytosine. Si cette enzyme atteint une partie « hémiméthylée » de l'ADN (où la 5-méthylcytosine n'est présente que dans l'un des deux brins d'ADN), l'enzyme méthylera l'autre moitié.

Bien que des modifications d'histones se produisent tout au long de la séquence, les extrémités N non structurées des histones (appelées queues d'histones) sont particulièrement fortement modifiées. Ces modifications comprennent l'acétylation, la méthylation, l'ubiquitylation, la phosphorylation, la sumoylation, la ribosylation et la citrullination. L'acétylation est la plus étudiée de ces modifications. Par exemple, l'acétylation des lysines K14 et K9 de la queue de l'histone H3 par les enzymes histone acétyltransférase (HAT) est généralement liée à la compétence transcriptionnelle. [ citation requise ]

Un mode de pensée est que cette tendance de l'acétylation à être associée à une transcription « active » est de nature biophysique. Parce qu'elle a normalement un azote chargé positivement à son extrémité, la lysine peut se lier aux phosphates chargés négativement du squelette de l'ADN. L'événement d'acétylation convertit le groupe amine chargé positivement sur la chaîne latérale en une liaison amide neutre. Cela supprime la charge positive, libérant ainsi l'ADN de l'histone. Lorsque cela se produit, des complexes tels que SWI/SNF et d'autres facteurs de transcription peuvent se lier à l'ADN et permettre à la transcription de se produire. C'est le modèle "cis" de la fonction épigénétique. En d'autres termes, les modifications apportées aux queues d'histone ont un effet direct sur l'ADN lui-même. [53]

Un autre modèle de fonction épigénétique est le modèle « trans ». Dans ce modèle, les modifications apportées aux queues d'histone agissent indirectement sur l'ADN. Par exemple, l'acétylation de la lysine peut créer un site de liaison pour les enzymes modifiant la chromatine (ou la machinerie de transcription également). Ce remodeleur de la chromatine peut alors provoquer des modifications de l'état de la chromatine. En effet, un bromodomaine - un domaine protéique qui se lie spécifiquement à l'acétyl-lysine - se trouve dans de nombreuses enzymes qui aident à activer la transcription, y compris le complexe SWI/SNF. Il se peut que l'acétylation agisse de cette manière et de la manière précédente pour aider à l'activation de la transcription.

L'idée que les modifications agissent comme des modules d'amarrage pour des facteurs connexes est également confirmée par la méthylation des histones. La méthylation de la lysine 9 de l'histone H3 a longtemps été associée à une chromatine constitutivement silencieuse sur le plan de la transcription (hétérochromatine constitutive). Il a été déterminé qu'un chromodomaine (un domaine qui se lie spécifiquement à la méthyl-lysine) dans la protéine répressive transcriptionnelle HP1 recrute des régions méthylées de HP1 à K9. Un exemple qui semble réfuter ce modèle biophysique de méthylation est que la triméthylation de l'histone H3 au niveau de la lysine 4 est fortement associée (et requise pour une pleine) activation transcriptionnelle. La triméthylation, dans ce cas, introduirait une charge positive fixe sur la queue.

Il a été démontré que l'histone lysine méthyltransférase (KMT) est responsable de cette activité de méthylation dans le schéma des histones H3 et H4. Cette enzyme utilise un site catalytiquement actif appelé domaine SET (Suppressor of variegation, Enhancer of zeste, Trithorax). Le domaine SET est une séquence de 130 acides aminés impliquée dans la modulation des activités des gènes. Il a été démontré que ce domaine se lie à la queue d'histone et provoque la méthylation de l'histone. [54]

Différentes modifications des histones sont susceptibles de fonctionner de différentes manières. L'acétylation à une position est susceptible de fonctionner différemment de l'acétylation à une autre position. De plus, plusieurs modifications peuvent se produire en même temps, et ces modifications peuvent fonctionner ensemble pour changer le comportement du nucléosome. L'idée que de multiples modifications dynamiques régulent la transcription des gènes de manière systématique et reproductible s'appelle le code histone, bien que l'idée que l'état des histones puisse être lu de manière linéaire en tant que support d'information numérique ait été largement démystifiée. L'un des systèmes les mieux compris qui orchestre le silençage basé sur la chromatine est le silençage basé sur la protéine SIR des loci de type accouplement cachés de levure HML et HMR.

La méthylation de l'ADN se produit fréquemment dans des séquences répétées et aide à supprimer l'expression et la mobilité des « éléments transposables » : [55] Étant donné que la 5-méthylcytosine peut être spontanément désaminée (en remplaçant l'azote par l'oxygène) en thymidine, les sites CpG sont fréquemment mutés et deviennent rares. dans le génome, sauf aux îlots CpG où ils restent non méthylés. Les changements épigénétiques de ce type ont donc le potentiel de diriger des fréquences accrues de mutation génétique permanente. Les modèles de méthylation de l'ADN sont connus pour être établis et modifiés en réponse à des facteurs environnementaux par une interaction complexe d'au moins trois ADN méthyltransférases indépendantes, DNMT1, DNMT3A et DNMT3B, dont la perte est mortelle chez la souris. [56] La DNMT1 est la méthyltransférase la plus abondante dans les cellules somatiques, [57] se localise dans les foyers de réplication, [58] a une préférence de 10 à 40 fois pour l'ADN hémiméthylé et interagit avec l'antigène nucléaire cellulaire proliférant (PCNA). [59]

En modifiant préférentiellement l'ADN hémiméthylé, la DNMT1 transfère les schémas de méthylation à un brin nouvellement synthétisé après la réplication de l'ADN, et est donc souvent appelée méthyltransférase de « maintenance ». [60] DNMT1 est essentiel pour le développement embryonnaire approprié, l'empreinte et l'inactivation X. [56] [61] Pour souligner la différence de ce mécanisme moléculaire d'hérédité par rapport au mécanisme canonique d'appariement de bases Watson-Crick de transmission d'informations génétiques, le terme « modèle épigénétique » a été introduit. [62] De plus, en plus du maintien et de la transmission des états de l'ADN méthylé, le même principe pourrait fonctionner dans le maintien et la transmission des modifications des histones et même des états héréditaires cytoplasmiques (structurels). [63]

Les histones H3 et H4 peuvent également être manipulées par déméthylation à l'aide d'histone lysine déméthylase (KDM). Cette enzyme récemment identifiée possède un site catalytiquement actif appelé domaine Jumonji (JmjC). La déméthylation se produit lorsque JmjC utilise plusieurs cofacteurs pour hydroxyler le groupe méthyle, le supprimant ainsi. JmjC est capable de déméthyler les substrats mono-, di- et tri-méthylés. [64]

Les régions chromosomiques peuvent adopter des états alternatifs stables et héritables résultant en une expression génique bistable sans modification de la séquence d'ADN. Le contrôle épigénétique est souvent associé à des modifications covalentes alternatives des histones. [65] Il est suggéré que la stabilité et l'héritabilité des états de régions chromosomiques plus grandes impliquent une rétroaction positive où les nucléosomes modifiés recrutent des enzymes qui modifient de la même manière les nucléosomes voisins. [66] Un modèle stochastique simplifié pour ce type d'épigénétique est trouvé ici. [67] [68]

Il a été suggéré que la régulation transcriptionnelle basée sur la chromatine pourrait être médiée par l'effet de petits ARN. De petits ARN interférents peuvent moduler l'expression génique transcriptionnelle via la modulation épigénétique de promoteurs ciblés. [69]

Transcriptions d'ARN Modifier

Parfois, un gène, après avoir été activé, transcrit un produit qui (directement ou indirectement) maintient l'activité de ce gène. Par exemple, Hnf4 et MyoD améliorent la transcription de nombreux gènes spécifiques du foie et des muscles, respectivement, y compris le leur, grâce à l'activité de facteur de transcription des protéines qu'ils codent. La signalisation de l'ARN comprend le recrutement différentiel d'une hiérarchie de complexes génériques modifiant la chromatine et d'ADN méthyltransférases vers des loci spécifiques par les ARN au cours de la différenciation et du développement. [70] D'autres changements épigénétiques sont médiés par la production de différentes formes d'épissage d'ARN, ou par la formation d'ARN double brin (ARNi). Les descendants de la cellule dans laquelle le gène a été activé hériteront de cette activité, même si le stimulus d'origine pour l'activation du gène n'est plus présent. Ces gènes sont souvent activés ou désactivés par transduction du signal, bien que dans certains systèmes où les syncytia ou les jonctions lacunaires sont importants, l'ARN peut se propager directement à d'autres cellules ou noyaux par diffusion. Une grande quantité d'ARN et de protéines est apportée au zygote par la mère pendant l'ovogenèse ou via les cellules nourricières, ce qui entraîne des phénotypes d'effet maternel. Une plus petite quantité d'ARN de sperme est transmise par le père, mais il existe des preuves récentes que cette information épigénétique peut conduire à des changements visibles dans plusieurs générations de descendants. [71]

MicroARN Modifier

Les microARN (miARN) sont des membres d'ARN non codants dont la taille varie de 17 à 25 nucléotides. Les miARN régulent une grande variété de fonctions biologiques chez les plantes et les animaux. [72] Jusqu'à présent, en 2013, environ 2000 miARN ont été découverts chez l'homme et ceux-ci peuvent être trouvés en ligne dans une base de données de miARN. [73] Chaque miARN exprimé dans une cellule peut cibler environ 100 à 200 ARN messagers (ARNm) qu'il régule négativement. [74] La plupart de la régulation négative des ARNm se produit en provoquant la désintégration de l'ARNm ciblé, tandis qu'une certaine régulation négative se produit au niveau de la traduction en protéine. [75]

Il semble qu'environ 60% des gènes codant pour les protéines humaines soient régulés par des miARN. [76] De nombreux miARN sont régulés épigénétiquement. Environ 50% des gènes de miARN sont associés à des îlots CpG, [72] qui peuvent être réprimés par méthylation épigénétique. La transcription des îlots CpG méthylés est fortement et héréditairement réprimée. [77] D'autres miARN sont régulés épigénétiquement par des modifications des histones ou par la méthylation combinée de l'ADN et la modification des histones. [72]

ARNm Modifier

En 2011, il a été démontré que la méthylation de l'ARNm joue un rôle essentiel dans l'homéostasie énergétique humaine. Il a été démontré que le gène FTO associé à l'obésité est capable de déméthyler la N6-méthyladénosine dans l'ARN. [78] [79]

SRNA Modifier

Les ARNs sont de petits fragments d'ARN non codants (50 à 250 nucléotides) hautement structurés que l'on trouve dans les bactéries. Ils contrôlent l'expression des gènes, y compris les gènes de virulence chez les agents pathogènes et sont considérés comme de nouvelles cibles dans la lutte contre les bactéries résistantes aux médicaments. [80] Ils jouent un rôle important dans de nombreux processus biologiques, se liant à l'ARNm et aux cibles protéiques chez les procaryotes. Leurs analyses phylogénétiques, par exemple par le biais d'interactions cibles ARNs-ARNm ou de propriétés de liaison aux protéines, sont utilisées pour créer des bases de données complètes. [81] Des cartes sRNA-gènes basées sur leurs cibles dans les génomes microbiens sont également construites. [82]

Prions Modifier

Les prions sont des formes infectieuses de protéines. En général, les protéines se replient en unités discrètes qui remplissent des fonctions cellulaires distinctes, mais certaines protéines sont également capables de former un état conformationnel infectieux connu sous le nom de prion. Bien que souvent considérés dans le contexte d'une maladie infectieuse, les prions sont définis de manière plus vague par leur capacité à convertir catalytiquement d'autres versions à l'état natif de la même protéine en un état conformationnel infectieux. C'est dans ce dernier sens qu'ils peuvent être considérés comme des agents épigénétiques capables d'induire un changement phénotypique sans modification du génome. [83]

Les prions fongiques sont considérés par certains comme épigénétiques car le phénotype infectieux causé par le prion peut être hérité sans modification du génome. Le PSI+ et l'URE3, découverts chez la levure en 1965 et 1971, sont les deux mieux étudiés de ce type de prion. [84] [85] Les prions peuvent avoir un effet phénotypique à travers la séquestration de protéines dans des agrégats, réduisant ainsi l'activité de cette protéine. Dans les cellules PSI+, la perte de la protéine Sup35 (qui est impliquée dans la terminaison de la traduction) fait que les ribosomes ont un taux de lecture plus élevé des codons stop, un effet qui entraîne la suppression des mutations non-sens dans d'autres gènes. [86] La capacité de Sup35 à former des prions peut être un trait conservé. Il pourrait conférer un avantage adaptatif en donnant aux cellules la possibilité de passer à un état PSI+ et d'exprimer des caractéristiques génétiques dormantes normalement terminées par des mutations du codon d'arrêt. [87] [88] [89] [90]

Héritage structurel Modifier

Chez les ciliés tels que Tétrahymène et Paramécie, les cellules génétiquement identiques présentent des différences héréditaires dans les motifs des rangées ciliaires sur leur surface cellulaire. Des modèles modifiés expérimentalement peuvent être transmis aux cellules filles. Il semble que les structures existantes servent de modèles pour de nouvelles structures. Les mécanismes d'un tel héritage ne sont pas clairs, mais il existe des raisons de supposer que les organismes multicellulaires utilisent également les structures cellulaires existantes pour en assembler de nouvelles. [91] [92] [93]

Positionnement des nucléosomes Modifier

Les génomes eucaryotes ont de nombreux nucléosomes. La position des nucléosomes n'est pas aléatoire et détermine l'accessibilité de l'ADN aux protéines régulatrices. Il a été démontré que les promoteurs actifs dans différents tissus ont différentes caractéristiques de positionnement des nucléosomes. [94] Cela détermine les différences dans l'expression des gènes et la différenciation cellulaire. Il a été démontré qu'au moins certains nucléosomes sont retenus dans les spermatozoïdes (où la plupart des histones, mais pas toutes, sont remplacées par des protamines). Ainsi, le positionnement des nucléosomes est dans une certaine mesure héréditaire. Des études récentes ont découvert des liens entre le positionnement des nucléosomes et d'autres facteurs épigénétiques, tels que la méthylation et l'hydroxyméthylation de l'ADN. [95]

Architecture génomique Modifier

La configuration tridimensionnelle du génome (le génome 3D) est complexe, dynamique et cruciale pour réguler la fonction génomique et les processus nucléaires tels que la réplication de l'ADN, la transcription et la réparation des dommages à l'ADN.

Développement Modifier

L'épigénétique du développement peut être divisée en épigenèse prédéterminée et probabiliste. L'épigenèse prédéterminée est un mouvement unidirectionnel du développement structurel de l'ADN à la maturation fonctionnelle de la protéine. "Prédéterminé" signifie ici que le développement est scénarisé et prévisible. L'épigenèse probabiliste, quant à elle, est un développement structure-fonction bidirectionnel avec des expériences et un développement de moulage externe. [96]

L'hérédité épigénétique somatique, en particulier à travers les modifications covalentes de l'ADN et des histones et le repositionnement des nucléosomes, est très importante dans le développement des organismes eucaryotes multicellulaires. [95] La séquence du génome est statique (avec quelques exceptions notables), mais les cellules se différencient en de nombreux types différents, qui remplissent différentes fonctions et répondent différemment à l'environnement et à la signalisation intercellulaire. Ainsi, au fur et à mesure que les individus se développent, les morphogènes activent ou font taire les gènes d'une manière épigénétiquement héréditaire, donnant aux cellules une mémoire. Chez les mammifères, la plupart des cellules se différencient de manière terminale, seules les cellules souches conservant la capacité de se différencier en plusieurs types cellulaires (« totipotence » et « multipotence »). Chez les mammifères, certaines cellules souches continuent de produire des cellules nouvellement différenciées tout au long de la vie, comme dans la neurogenèse, mais les mammifères ne sont pas capables de répondre à la perte de certains tissus, par exemple l'incapacité de régénérer les membres, ce dont certains autres animaux sont capables. Les modifications épigénétiques régulent la transition des cellules souches neurales aux cellules progénitrices gliales (par exemple, la différenciation en oligodendrocytes est régulée par la désacétylation et la méthylation des histones. [97] Contrairement aux animaux, les cellules végétales ne se différencient pas de manière terminale, restant totipotentes avec la capacité de donner naissance à une nouvelle plante individuelle.Bien que les plantes utilisent bon nombre des mêmes mécanismes épigénétiques que les animaux, tels que le remodelage de la chromatine, il a été émis l'hypothèse que certains types de cellules végétales n'utilisent pas ou n'ont pas besoin de « mémoires cellulaires », réinitialisant leurs modèles d'expression génique en utilisant des informations de position provenant de l'environnement et cellules environnantes pour déterminer leur sort. [98]

Des changements épigénétiques peuvent survenir en réponse à une exposition environnementale - par exemple, la supplémentation alimentaire maternelle en génistéine (250 mg/kg) entraîne des changements épigénétiques affectant l'expression du gène agouti, qui affecte la couleur de la fourrure, le poids et la propension à développer un cancer. [99] [100] [101] La recherche en cours se concentre sur l'exploration de l'impact d'autres tératogènes connus, tels que l'embryopathie diabétique, sur les signatures de méthylation. [102]

Les résultats controversés d'une étude suggèrent que les expériences traumatisantes pourraient produire un signal épigénétique susceptible d'être transmis aux générations futures. Les souris ont été entraînées, à l'aide de chocs au pied, à craindre une odeur de fleur de cerisier. Les enquêteurs ont rapporté que la progéniture de la souris avait une aversion accrue pour cette odeur spécifique. [103] [104] Ils ont suggéré des changements épigénétiques qui augmentent l'expression des gènes, plutôt que dans l'ADN lui-même, dans un gène, M71, qui régit le fonctionnement d'un récepteur d'odeur dans le nez qui répond spécifiquement à cette odeur de fleur de cerisier. Il y a eu des changements physiques en corrélation avec la fonction olfactive (odeur) dans le cerveau des souris entraînées et de leurs descendants. Plusieurs critiques ont été signalées, notamment la faible puissance statistique de l'étude comme preuve d'irrégularités telles qu'un biais dans la communication des résultats. [105] En raison des limites de la taille de l'échantillon, il existe une probabilité qu'un effet ne soit pas démontré avec une signification statistique, même s'il existe. La critique a suggéré que la probabilité que toutes les expériences rapportées montrent des résultats positifs si un protocole identique était suivi, en supposant que les effets allégués existent, n'est que de 0,4%. Les auteurs n'ont pas non plus indiqué quelles souris étaient des frères et sœurs et ont traité toutes les souris comme statistiquement indépendantes. [106] Les chercheurs initiaux ont souligné les résultats négatifs dans l'annexe du document que la critique a omis dans ses calculs et ont entrepris de suivre quelles souris étaient frères et sœurs à l'avenir. [107]

Transgénérationnel Modifier

Les mécanismes épigénétiques étaient une partie nécessaire de l'origine évolutive de la différenciation cellulaire. [108] [ besoin de devis pour vérifier ] Bien que l'épigénétique dans les organismes multicellulaires soit généralement considérée comme un mécanisme impliqué dans la différenciation, avec des modèles épigénétiques "réinitialisés" lorsque les organismes se reproduisent, il y a eu quelques observations d'héritage épigénétique transgénérationnel (par exemple, le phénomène de paramutation observé dans le maïs). Bien que la plupart de ces traits épigénétiques multigénérationnels soient progressivement perdus sur plusieurs générations, la possibilité demeure que l'épigénétique multigénérationnelle pourrait être un autre aspect de l'évolution et de l'adaptation. Comme mentionné ci-dessus, certains définissent l'épigénétique comme héréditaire.

Une lignée germinale séquestrée ou barrière Weismann est spécifique aux animaux, et l'hérédité épigénétique est plus fréquente chez les plantes et les microbes. Eva Jablonka, Marion J. Lamb et Étienne Danchin ont soutenu que ces effets pourraient nécessiter des améliorations du cadre conceptuel standard de la synthèse moderne et ont appelé à une synthèse évolutive étendue. [109] [110] [111] D'autres biologistes évolutionnistes, tels que John Maynard Smith, ont incorporé l'héritage épigénétique dans les modèles de génétique des populations [112] ou sont ouvertement sceptiques quant à la synthèse évolutionniste étendue (Michael Lynch). [113] Thomas Dickins et Qazi Rahman déclarent que les mécanismes épigénétiques tels que la méthylation de l'ADN et la modification des histones sont génétiquement hérités sous le contrôle de la sélection naturelle et correspondent donc à la "synthèse moderne" antérieure. [114]

Deux manières importantes par lesquelles l'héritage épigénétique peut différer de l'héritage génétique traditionnel, avec des conséquences importantes pour l'évolution, sont :

  • les taux d'épimutation peuvent être beaucoup plus rapides que les taux de mutation [115]
  • les épimutations sont plus facilement réversibles [116]

Chez les plantes, les mutations héréditaires de méthylation de l'ADN sont 100 000 fois plus susceptibles de se produire que les mutations de l'ADN. [117] Un élément héréditaire épigénétique tel que le système PSI+ peut agir comme un "bouchon", assez bon pour une adaptation à court terme qui permet à la lignée de survivre assez longtemps pour que la mutation et/ou la recombinaison assimile génétiquement le phénotypique adaptatif. monnaie. [118] L'existence de cette possibilité augmente l'évolutivité d'une espèce.

Plus de 100 cas de phénomènes d'hérédité épigénétique transgénérationnelle ont été rapportés dans un large éventail d'organismes, y compris les procaryotes, les plantes et les animaux. [119] Par exemple, les papillons de cape de deuil changeront de couleur à travers des changements hormonaux en réponse à l'expérimentation de températures variables. [120]

Le champignon filamenteux Neurospora crassa est un système modèle de premier plan pour comprendre le contrôle et la fonction de la méthylation de la cytosine. Dans cet organisme, la méthylation de l'ADN est associée aux reliques d'un système de défense du génome appelé RIP (mutation ponctuelle induite par la répétition) et fait taire l'expression des gènes en inhibant l'élongation de la transcription. [121]

Le prion de levure PSI est généré par un changement de conformation d'un facteur de terminaison de la traduction, qui est ensuite hérité par les cellules filles. Cela peut fournir un avantage de survie dans des conditions défavorables, illustrant la régulation épigénétique qui permet aux organismes unicellulaires de répondre rapidement au stress environnemental. Les prions peuvent être considérés comme des agents épigénétiques capables d'induire un changement phénotypique sans modification du génome. [122]

La détection directe des marques épigénétiques dans les micro-organismes est possible avec le séquençage en temps réel d'une seule molécule, dans lequel la sensibilité à la polymérase permet de mesurer la méthylation et d'autres modifications lors du séquençage d'une molécule d'ADN. [123] Plusieurs projets ont démontré la capacité de collecter des données épigénétiques à l'échelle du génome chez les bactéries. [124] [125] [126] [127]

Alors que l'épigénétique est d'une importance fondamentale chez les eucaryotes, en particulier les métazoaires, elle joue un rôle différent chez les bactéries. Plus important encore, les eucaryotes utilisent des mécanismes épigénétiques principalement pour réguler l'expression des gènes, ce que les bactéries font rarement. Cependant, les bactéries utilisent largement la méthylation de l'ADN post-réplicative pour le contrôle épigénétique des interactions ADN-protéine. Les bactéries utilisent également la méthylation de l'adénine de l'ADN (plutôt que la méthylation de la cytosine de l'ADN) comme signal épigénétique. La méthylation de l'adénine de l'ADN est importante dans la virulence des bactéries dans des organismes tels que Escherichia coli, Salmonelle, Vibrio, Yersinia, Haemophilus, et Brucella. Dans Alphaprotéobactéries, la méthylation de l'adénine régule le cycle cellulaire et couple la transcription des gènes à la réplication de l'ADN. Dans Gammaprotéobactéries, la méthylation de l'adénine fournit des signaux pour la réplication de l'ADN, la ségrégation des chromosomes, la réparation des mésappariements, l'empaquetage du bactériophage, l'activité de la transposase et la régulation de l'expression des gènes. [122] [128] Il existe un commutateur génétique contrôlant Streptococcus pneumoniae (le pneumocoque) qui permet à la bactérie de changer au hasard ses caractéristiques en six états alternatifs qui pourraient ouvrir la voie à des vaccins améliorés. Chaque forme est générée aléatoirement par un système de méthylation à phase variable. La capacité du pneumocoque à provoquer des infections mortelles est différente dans chacun de ces six états. Des systèmes similaires existent dans d'autres genres bactériens. [129] Dans Firmicutes tel que Clostridioides difficile, la méthylation de l'adénine régule la sporulation, la formation de biofilm et l'adaptation à l'hôte. [130]

L'épigénétique a des applications médicales potentielles nombreuses et variées. [131] En 2008, les National Institutes of Health ont annoncé que 190 millions de dollars avaient été affectés à la recherche épigénétique au cours des cinq prochaines années. En annonçant le financement, les responsables gouvernementaux ont noté que l'épigénétique a le potentiel d'expliquer les mécanismes du vieillissement, le développement humain et les origines du cancer, des maladies cardiaques, des maladies mentales, ainsi que de plusieurs autres conditions. Certains chercheurs, comme Randy Jirtle, Ph.D., du Duke University Medical Center, pensent que l'épigénétique pourrait finalement s'avérer avoir un rôle plus important dans la maladie que la génétique. [132]

Jumeaux Modifier

Les comparaisons directes de jumeaux identiques constituent un modèle optimal pour interroger l'épigénétique environnementale. Dans le cas des humains avec différentes expositions environnementales, les jumeaux monozygotes (identiques) étaient épigénétiquement indiscernables pendant leurs premières années, tandis que les jumeaux plus âgés présentaient des différences remarquables dans le contenu global et la distribution génomique de l'ADN 5-méthylcytosine et de l'acétylation des histones. [8] Les paires de jumeaux qui avaient passé moins de temps ensemble et/ou avaient les plus grandes différences dans leurs antécédents médicaux étaient celles qui présentaient les plus grandes différences dans leurs niveaux d'ADN 5-méthylcytosine et d'acétylation des histones H3 et H4. [133]

Les jumeaux dizygotes (fraternels) et monozygotes (identiques) montrent des signes d'influence épigénétique chez l'homme. [133] [134] [135] Les différences de séquence d'ADN qui seraient abondantes dans une étude basée sur des singletons n'interfèrent pas avec l'analyse. Les différences environnementales peuvent produire des effets épigénétiques à long terme, et différents sous-types de jumeaux monozygotes développementaux peuvent être différents en ce qui concerne leur susceptibilité à être discordants d'un point de vue épigénétique. [136]

Une étude à haut débit, qui désigne une technologie qui examine des marqueurs génétiques étendus, s'est concentrée sur les différences épigénétiques entre les jumeaux monozygotes pour comparer les changements globaux et spécifiques au locus dans la méthylation de l'ADN et les modifications des histones dans un échantillon de 40 paires de jumeaux monozygotes. [133] Dans ce cas, seuls des couples de jumeaux sains ont été étudiés, mais une large gamme d'âges était représentée, entre 3 et 74 ans. L'une des principales conclusions de cette étude était qu'il existe une accumulation de différences épigénétiques en fonction de l'âge entre les deux frères et sœurs de paires de jumeaux. Cette accumulation suggère l'existence d'une « dérive » épigénétique. La dérive épigénétique est le terme donné aux modifications épigénétiques telles qu'elles se produisent en fonction directe de l'âge. Alors que l'âge est un facteur de risque connu pour de nombreuses maladies, la méthylation liée à l'âge s'est avérée se produire différemment à des sites spécifiques le long du génome. Au fil du temps, cela peut entraîner des différences mesurables entre l'âge biologique et chronologique. Les changements épigénétiques reflètent le mode de vie et peuvent agir comme des biomarqueurs fonctionnels de la maladie avant que le seuil clinique ne soit atteint. [137]

Une étude plus récente, où 114 jumeaux monozygotes et 80 jumeaux dizygotes ont été analysés pour le statut de méthylation de l'ADN d'environ 6000 régions génomiques uniques, a conclu que la similitude épigénétique au moment de la division du blastocyste peut également contribuer aux similitudes phénotypiques chez les co-jumeaux monozygotes. Cela soutient l'idée que le microenvironnement aux premiers stades du développement embryonnaire peut être très important pour l'établissement de marques épigénétiques. [134] Les maladies génétiques congénitales sont bien comprises et il est clair que l'épigénétique peut jouer un rôle, par exemple, dans le cas du syndrome d'Angelman et du syndrome de Prader-Willi. Ce sont des maladies génétiques normales causées par des suppressions de gènes ou l'inactivation des gènes, mais elles sont inhabituellement courantes car les individus sont essentiellement hémizygotes en raison de l'empreinte génomique, et donc un seul gène knock-out est suffisant pour provoquer la maladie, où la plupart des cas nécessiteraient les deux copies pour être assommé. [138]

Empreinte génomique Modifier

Certains troubles humains sont associés à l'empreinte génomique, un phénomène chez les mammifères où le père et la mère contribuent à des modèles épigénétiques différents pour des loci génomiques spécifiques dans leurs cellules germinales. [139] Le cas le plus connu d'empreinte dans les troubles humains est celui du syndrome d'Angelman et du syndrome de Prader-Willi - les deux peuvent être produits par la même mutation génétique, la délétion partielle du chromosome 15q, et le syndrome particulier qui se développera dépend du fait que le mutation est héritée de la mère de l'enfant ou de son père. [140] Ceci est dû à la présence d'empreintes génomiques dans la région. Le syndrome de Beckwith-Wiedemann est également associé à une empreinte génomique, souvent causée par des anomalies de l'empreinte génomique maternelle d'une région du chromosome 11.

Methyl CpG-binding protein 2 (MeCP2) est un régulateur transcriptionnel qui doit être phosphorylé avant d'être libéré du promoteur BDNF, permettant la transcription. Le syndrome de Rett est sous-tendu par des mutations du gène MeCP2 malgré l'absence de changements à grande échelle dans l'expression de MeCP2 dans les analyses de puces à ADN. Le BDNF est régulé à la baisse dans le mutant MECP2 entraînant le syndrome de Rett, ainsi que l'augmentation de la sénescence neurale précoce et l'accumulation d'ADN endommagé. [141]

Dans l'étude Överkalix, les petits-fils paternels (mais pas maternels) [142] d'hommes suédois qui ont été exposés pendant la préadolescence à la famine au 19e siècle étaient moins susceptibles de mourir d'une maladie cardiovasculaire. Si la nourriture était abondante, la mortalité due au diabète chez les petits-enfants augmentait, suggérant qu'il s'agissait d'un héritage épigénétique transgénérationnel. [143] L'effet inverse a été observé pour les femmes - les petites-filles paternelles (mais pas maternelles) des femmes qui ont connu la famine dans l'utérus (et donc pendant la formation de leurs œufs) ont vécu en moyenne une vie plus courte. [144]

Cancer Modifier

Divers mécanismes épigénétiques peuvent être perturbés dans différents types de cancer. Les altérations épigénétiques des gènes de réparation de l'ADN ou des gènes de contrôle du cycle cellulaire sont très fréquentes dans les cancers sporadiques (non germinaux), étant significativement plus fréquentes que les mutations germinales (familiales) dans ces cancers sporadiques. [145] [146] Les altérations épigénétiques sont importantes dans la transformation cellulaire en cancer, et leur manipulation est très prometteuse pour la prévention, la détection et la thérapie du cancer. [147] [148] Plusieurs médicaments qui ont un impact épigénétique sont utilisés dans plusieurs de ces maladies. Ces aspects de l'épigénétique sont abordés dans l'épigénétique du cancer.

Guérison des plaies diabétiques Modifier

Les modifications épigénétiques ont permis de mieux comprendre la physiopathologie de différentes maladies. Bien qu'ils soient fortement associés au cancer, leur rôle dans d'autres conditions pathologiques est d'égale importance. Il apparaît que l'environnement hyperglycémique pourrait imprimer de tels changements au niveau génomique, que les macrophages sont amorcés vers un état pro-inflammatoire et pourraient ne pas présenter d'altération phénotypique vers le type pro-guérison. Ce phénomène de polarisation des macrophages altérée est principalement associé à toutes les complications diabétiques dans une configuration clinique. Dès 2018, plusieurs rapports révèlent la pertinence de différentes modifications épigénétiques vis-à-vis des complications diabétiques. Tôt ou tard, avec les progrès des outils biomédicaux, la détection de ces biomarqueurs comme outils de pronostic et de diagnostic chez les patients pourrait éventuellement émerger comme des approches alternatives. Il convient de mentionner ici que l'utilisation de modifications épigénétiques comme cibles thérapeutiques justifie une évaluation préclinique et clinique approfondie avant utilisation. [149]

Exemples de médicaments modifiant l'expression des gènes à partir d'événements épigénétiques Modifier

L'utilisation d'antibiotiques bêta-lactamines peut altérer l'activité des récepteurs du glutamate et l'action de la cyclosporine sur de multiples facteurs de transcription. De plus, le lithium peut avoir un impact sur l'autophagie des protéines aberrantes, et les médicaments opioïdes via une utilisation chronique peuvent augmenter l'expression des gènes associés aux phénotypes addictifs. [150]

Stress au début de la vie Modifier

Dans un rapport révolutionnaire de 2003, Caspi et ses collègues ont démontré que dans une cohorte robuste de plus de mille sujets évalués plusieurs fois de la maternelle à l'âge adulte, les sujets qui portaient une ou deux copies de l'allèle court du polymorphisme du promoteur du transporteur de la sérotonine présentaient des taux plus élevés de dépression et suicidabilité chez l'adulte lorsqu'ils sont exposés à des mauvais traitements pendant l'enfance par rapport aux homozygotes à allèles longs avec une exposition ELS égale. [151]

La nutrition parentale, l'exposition in utero au stress ou aux perturbateurs endocriniens [152], les effets maternels induits par les mâles tels que l'attraction de la qualité différentielle du partenaire, l'âge maternel et paternel, et le sexe de la progéniture pourraient tous influencer si une épimutation germinale est finalement exprimé dans la progéniture et le degré auquel l'héritage intergénérationnel reste stable tout au long de la postérité. [153] Cependant, si et dans quelle mesure les effets épigénétiques peuvent être transmis à travers les générations reste incertain, en particulier chez les humains. [154] [155]

Dépendance Modifier

La toxicomanie est un trouble du système de récompense du cerveau qui survient par le biais de mécanismes transcriptionnels et neuroépigénétiques et se produit au fil du temps à partir de niveaux chroniquement élevés d'exposition à un stimulus addictif (par exemple, la morphine, la cocaïne, les rapports sexuels, le jeu, etc.). [156] [157] [158] [159] L'hérédité épigénétique transgénérationnelle des phénotypes provoquant une dépendance a été notée pour se produire dans les études précliniques. [160] [161] Cependant, des preuves solides à l'appui de la persistance des effets épigénétiques sur plusieurs générations n'ont pas encore été établies chez l'homme, par exemple, un effet épigénétique de l'exposition prénatale au tabagisme qui est observé chez les arrière-petits-enfants qui n'avaient pas été exposé. [154]

Entre-temps, cependant, les preuves se sont accumulées que la consommation de cannabis par les mères pendant - et aussi par les deux parents avant - la grossesse conduit à des altérations épigénétiques chez les nouveau-nés qui sont connues pour être associées à un risque accru de développer des troubles psychiatriques plus tard au cours de leur vies, telles que l'autisme, le TDAH, la schizophrénie, les comportements addictifs et autres. [162] [163] [164] [165]

Dépression Modifier

L'hérédité épigénétique des phénotypes liés à la dépression a également été rapportée dans une étude préclinique. [166] L'héritage des traits induits par le stress paternel à travers les générations impliquait de petits signaux d'ARN non codants transmis via la lignée germinale paternelle.

Les deux formes d'informations héréditaires, à savoir génétique et épigénétique, sont collectivement désignées par double héritage. Les membres de la famille APOBEC/AID des cytosines désaminases peuvent influencer simultanément l'hérédité génétique et épigénétique en utilisant des mécanismes moléculaires similaires, et peuvent être un point de croisement entre ces processus conceptuellement compartimentés. [167]

Les antibiotiques fluoroquinolones induisent des changements épigénétiques dans les cellules de mammifères par chélation du fer. Cela conduit à des effets épigénétiques par inhibition des dioxygénases dépendantes du -cétoglutarate qui nécessitent le fer comme cofacteur. [168]

Divers agents pharmacologiques sont appliqués pour la production de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) ou pour maintenir le phénotypique des cellules souches embryonnaires (ESC) via une approche épigénétique. Les cellules souches adultes telles que les cellules souches de la moelle osseuse ont également montré un potentiel de différenciation en cellules cardiaques compétentes lorsqu'elles sont traitées avec l'inhibiteur de l'histone méthyltransférase G9a BIX01294. [169] [170]

En raison de l'épigénétique étant aux premiers stades de développement en tant que science et du sensationnalisme qui l'entoure dans les médias publics, David Gorski et le généticien Adam Rutherford ont recommandé la prudence contre la prolifération de conclusions fausses et pseudo-scientifiques par des auteurs new age qui font des suggestions infondées que les gènes d'une personne et la santé peut être manipulée par le contrôle mental. L'utilisation abusive du terme scientifique par les auteurs charlatans a produit de la désinformation parmi le grand public. [2] [171]


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Exploiter le paysage épigénétique

Viren Amin , . Aleksandar Milosavljevic, dans Thérapie épigénétique du cancer, 2015

Avec des améliorations dans les tests de profilage épigénomique et avec des quantités croissantes de données épigénomiques dans les référentiels publics, de nouvelles opportunités sont disponibles pour comprendre les épigénomes normaux et leurs perturbations liées au cancer. Les analyses épigénomiques comparatives naissantes ont le potentiel de fournir des informations sur l'étiologie du cancer, d'identifier des biomarqueurs de cancer cliniquement pertinents et des cibles thérapeutiques. Une grande partie des données épigénomiques générées par les grands projets de consortium et les petits projets sont désormais accessibles au public sur les portails de données épigénomiques. Plusieurs outils de calcul et cadre méthodologique sont développés pour effectuer une analyse épigénomique comparative. Cependant, les méthodes d'analyse épigénomique comparative n'en sont qu'à leurs balbutiements et de nombreux défis sont rencontrés lors de l'extraction d'ensembles de données épigénomiques hétérogènes. Dans ce chapitre, nous décrivons les types de données épigénomiques disponibles dans les référentiels publics, les outils épigénomiques pour l'analyse comparative et abordons les défis rencontrés lors de l'exploration d'ensembles de données épigénomiques. Nous illustrons également l'utilité de l'exploration de données épigénomiques en fournissant des cas d'utilisation qui utilisent des données et des outils accessibles au public pour fournir des exemples de types d'analyses possibles.


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4 POLYMORPHISME DE ACE2

Les variants polymorphes peuvent être responsables de la modification des niveaux et des modèles d'expression dans différents tissus. De plus, ils peuvent modifier la composition et la conformation de la protéine. 109 Le ACE2 Le gène est l'un des gènes avec le plus de variantes génétiques, et certaines études ont évalué sa relation avec les maladies. 109, 110 Dans la pandémie actuelle, la variabilité de la sensibilité au COVID-19 dépend de plusieurs facteurs, et les polymorphismes génétiques peuvent être l'un d'entre eux. Les différences dans la propagation du virus, ainsi que dans le développement et l'aggravation des symptômes, peuvent être liées à la variabilité génétique polymorphe de la ACE2 gène. 109, 111

Les ACE2 gène est situé sur le chromosome X : 15 561 033-15 602 069, brin inverse, et comprend

41 036 bases azotées. Il produit 5 transcrits – deux codant pour une protéine – et est composé de 19 exons et 18 introns. Les ACE2 gène a

14 194 variantes alléliques qui incluent

260 variantes exoniques. En outre, nous pouvons distinguer 660 variantes faux-sens et synonymes. 112 Ce gène a un grand potentiel de variabilité génétique et cela est observé dans différentes populations à travers le monde. 111

Le changement d'un seul nucléotide dans la séquence de bases, chez au moins 1% de la population, est appelé SNP. 113 Les SNP sont des changements courants qui se produisent dans l'ADN avec le potentiel de modifier le phénotype observé et peuvent avoir un impact important sur l'épidémiologie de certaines maladies. 114, 115 Cependant, trouver cette relation n'est pas une tâche facile. Habituellement, les maladies ont un caractère multifactoriel et il est possible que le SNP évalué ne soit pas le variant responsable de l'altération.

Les SNP de la ACE2 ont été étudiés pendant plus de 17 ans dans différentes populations et certaines études montrent leur relation avec les maladies cardiovasculaires, le diabète, les altérations pulmonaires et d'autres comorbidités. La population la plus étudiée est celle des Chinois, et leurs diverses ethnies, telles que Han et Dongxiang. Fait intéressant, avant même que la pandémie de COVID-19 n'affecte le monde en 2020, des études ont souligné l'influence de la présence de ACE2 polymorphismes dans les maladies liées aux organes tels que le cœur, les poumons et les reins. 116 Ces organes ont également été décrits comme les plus touchés chez les patients hospitalisés en raison de la COVID-19. 117

La littérature est rare dans les études qui ont évalué la distribution des SNP et l'expression, ou la biodisponibilité, de la protéine dans les maladies. Cependant, de nombreuses études ont évalué la distribution des SNP dans différentes populations et trouvé des associations avec des maladies. La plupart des études publiées ont évalué les SNP et les variantes de la région intronique avec une association d'allèles et de génotypes. Concernant le COVID-19, les SNP de ACE2 peut influencer l'interaction du virus avec la cellule en raison de l'altération de la conformation du récepteur. 118 Un autre point concerne les dommages causés à l'organisme chez des individus ayant déjà un génotype sensible aux maladies. Ce sont là quelques questions importantes qui sont soulevées dans les études actuelles.

Le système cardiovasculaire est affecté de plusieurs manières par les modifications du système rénine-angiotensine. La modification de la pression artérielle, la vasoconstriction, la prolifération, l'inflammation, l'augmentation du rythme cardiaque sont quelques-unes des modifications qui peuvent entraîner des comorbidités ou aggraver des situations préétablies dans le système cardiaque. 119, 120 La variante rs6632677 a été liée à l'hypertrophie et à la dilatation dans les cardiomyopathies dans des études avec la population de l'Inde et de la Chine. 114, 121 Certaines variantes ont été associées à des maladies chroniques telles que l'hypertension (rs1978124, rs879922, rs714205, rs4646176 et rs2074192), ainsi qu'à l'infarctus du myocarde (rs1978124, rs228566 et rs4646142). 114, 119 La préexistence de toute maladie ou altération cardiovasculaire aggrave le pronostic d'un patient affecté par COVID-19. 30 à 40 % des patients qui présentaient la forme sévère de la maladie présentaient des altérations cardiovasculaires, même contrôlées ou dans les formes bénignes. 122

Peu d'études ont porté sur la fréquence allélique des variants de l'ACE2 avec des changements spécifiques dans les poumons, malgré les niveaux élevés d'expression de cette enzyme dans les cellules alvéolaires. 123 Les travaux publiés font référence à la grande susceptibilité des structures qui composent les voies respiratoires à exprimer des niveaux élevés d'ACE2 et par conséquent à augmenter le risque d'infection par le SRAS-CoV.14, 124 Certaines variantes, comme rs2285666, sont liées à cette probabilité plus élevée dans certaines populations asiatiques, même ainsi, les études ont trouvé qu'il était difficile de relier ce résultat dans d'autres populations. 125, 126 Malgré cela, il a été publié sur l'influence de la biodisponibilité de l'angiotensine II sur la fibrose pulmonaire, l'inflammation et la production de cytokines, des résultats cliniques couramment observés chez les patients atteints de COVID-19. 127 Les modifications du taux sérique d'angiotensine (1-7) étaient liées aux variantes rs2074192 et rs2106809 dans la population Han chez les patients hypertendus, ce qui peut influencer l'atteinte des poumons chez les patients touchés par COVID-19.

La tempête de cytokines est le facteur le plus important dans l'aggravation et l'implication généralisée de l'organisme dans la maladie. La présence de maladies chroniques et aiguës et de comorbidités augmente le risque de morbidité et de mortalité chez ces patients. 128 L'obésité, les maladies du foie et les maladies rénales sont celles qui se démarquent en termes de mortalité liée au COVID-19, suivies de la bronchopneumopathie chronique obstructive, des maladies cardiovasculaires, du diabète et de l'hypertension. 122 Certains des effets de ces comorbidités ont été liés à des variantes polymorphes dans certaines populations. Les variantes rs1978124, rs2236306, rs233575, rs4646188, rs879922, rs2106809, rs2285666, rs4646142, rs4646155 et rs4646188 étaient liées à des changements dans les taux de cholestérol à lipoprotéines de basse et haute densité, et rs2106809 et rs2285666 étaient liés au diabète de type chinois. population. En outre, rs2285666, rs4240157, s4646142, rs4646155 et rs4830542 étaient liés à des lésions tissulaires dans des organes comme le cœur.

Un autre facteur important concernant ACE2 Les polymorphismes auraient un impact sur la dissémination et la susceptibilité à l'infection. Cette information est peut-être la plus importante et la plus difficile à obtenir, en raison de la difficulté d'analyser le génotype d'une population lors d'une pandémie. 129 Même ainsi, certaines découvertes naissantes donnent une idée des SNP impliqués. rs4646127, rs2158082, rs5936011, rs6629110, rs4830983 et rs5936029 sont liés à une plus grande expression de l'ACE2 et à une plus grande sensibilité au COVID-19 en Asie de l'Est, en Europe, en Afrique, en Asie du Sud et en Amérique mixte. 130

En plus de cela, les modifications alléliques de ce gène sont réparties différemment entre les hommes et les femmes en raison de leur emplacement sur le chromosome X et peuvent interférer avec l'infection au COVID-19. 131, 132 Les données épidémiologiques mondiales montrent que les hommes sont les plus touchés par la pandémie. Ils ont les taux d'infection les plus élevés ainsi que les taux de morbidité et de mortalité les plus élevés. 133 De nombreux facteurs peuvent contribuer à ce résultat, tels que le comportement culturel d'exposition et d'autosoins, les maladies préexistantes, les facteurs hormonaux, les facteurs génétiques et phénotypiques. 134 Cependant, la base génétique de ACE2 peuvent contribuer à ce scénario, comme la présence de variants liés à des maladies ou liés à une expression accrue. On a vu qu'il existe une relation entre l'augmentation de l'expression de l'ACE2 et le risque d'infection. Mais une fois infecté, l'expression plus élevée de l'ACE2 peut être un facteur qui contribue à un meilleur pronostic. 135 Bien que de nombreux changements liés aux variantes polymorphes soient détectés chez les femmes (tableau S1 dans les données S1), il existe des preuves qui indiquent une plus grande expression de l'ACE2 chez le sexe féminin. 135, 136 Cette augmentation de l'expression peut être liée à certains variants polymorphes.

Les évaluations des changements d'exons sont encore très naissantes, en particulier en ce qui concerne le SARS-CoV-2. Les publications les plus récentes apportent une analyse de la bioinformatique sur les possibilités de variantes exoniques. 40, 42 Certains candidats se sont révélés être des modificateurs potentiels de l'interaction de la protéine virale et du récepteur ACE2, mais n'ont pas encore évalué ce changement sur le terrain. Les données pour les variantes et les polymorphismes peuvent être vues dans le tableau S1 dans les données S1.


Héritage épigénétique

Il est clair qu'au moins certaines modifications épigénétiques sont héréditaires, transmises des parents à la progéniture dans un phénomène qui est généralement appelé héritage épigénétique, ou transmises à travers plusieurs générations via l'héritage épigénétique transgénérationnel. Le mécanisme par lequel l'information épigénétique est héritée n'est pas clair cependant, on sait que cette information, parce qu'elle n'est pas capturée dans la séquence d'ADN, n'est pas transmise par le même mécanisme que celui utilisé pour l'information génétique typique. L'information génétique typique est codée dans les séquences de nucléotides qui composent l'ADN. Cette information est donc transmise de génération en génération aussi fidèlement que le processus de réplication de l'ADN est précis. De nombreuses modifications épigénétiques, en effet, sont spontanément « effacées » ou « réinitialisées » lorsque les cellules se reproduisent (que ce soit par méiose ou mitose), excluant ainsi leur héritage.


Le modèle apprend comment les acides aminés individuels déterminent la fonction des protéines

Un modèle d'apprentissage automatique des chercheurs du MIT décompose informatiquement la façon dont les segments de chaînes d'acides aminés déterminent la fonction d'une protéine, ce qui pourrait aider les chercheurs à concevoir et à tester de nouvelles protéines pour le développement de médicaments ou la recherche biologique.

Les protéines sont des chaînes linéaires d'acides aminés, reliées par des liaisons peptidiques, qui se replient en structures tridimensionnelles extrêmement complexes, en fonction de la séquence et des interactions physiques au sein de la chaîne. Cette structure, à son tour, détermine la fonction biologique de la protéine. Connaître la structure 3-D d'une protéine est donc précieux pour, par exemple, prédire comment les protéines peuvent répondre à certains médicaments.

Cependant, malgré des décennies de recherche et le développement de multiples techniques d'imagerie, nous ne connaissons qu'une très petite fraction des structures protéiques possibles - des dizaines de milliers sur des millions. Les chercheurs commencent à utiliser des modèles d'apprentissage automatique pour prédire les structures protéiques en fonction de leurs séquences d'acides aminés, ce qui pourrait permettre la découverte de nouvelles structures protéiques. Mais c'est un défi, car diverses séquences d'acides aminés peuvent former des structures très similaires. Et il n'y a pas beaucoup de structures sur lesquelles former les modèles.

Dans un article présenté à la Conférence internationale sur les représentations d'apprentissage en mai, les chercheurs du MIT développent une méthode pour « apprendre » des représentations facilement calculables de chaque position d'acide aminé dans une séquence protéique, en utilisant initialement la structure de la protéine 3-D comme guide de formation. Les chercheurs peuvent ensuite utiliser ces représentations comme entrées qui aident les modèles d'apprentissage automatique à prédire les fonctions des segments d'acides aminés individuels - sans plus jamais avoir besoin de données sur la structure de la protéine.

À l'avenir, le modèle pourrait être utilisé pour améliorer l'ingénierie des protéines, en donnant aux chercheurs une chance de mieux cibler et de modifier des segments d'acides aminés spécifiques. Le modèle pourrait même éloigner complètement les chercheurs de la prédiction de la structure des protéines.

«Je veux marginaliser la structure», déclare le premier auteur Tristan Bepler, étudiant diplômé du groupe Calcul et biologie du Laboratoire d'informatique et d'intelligence artificielle (CSAIL). « Nous voulons savoir ce que font les protéines, et connaître la structure est important pour cela. Mais peut-on prédire la fonction d'une protéine à partir de sa seule séquence d'acides aminés ? La motivation est de s'éloigner de la prédiction spécifique des structures et de se diriger vers [trouver] comment les séquences d'acides aminés se rapportent à la fonction.

Rejoindre Bepler est co-auteur Bonnie Berger, le professeur Simons de mathématiques au MIT avec un poste de professeur conjoint dans le département de génie électrique et informatique, et chef du groupe de calcul et de biologie.

Apprendre de la structure

Plutôt que de prédire la structure directement - comme le tentent les modèles traditionnels - les chercheurs ont codé les informations structurelles des protéines prédites directement dans les représentations. Pour ce faire, ils utilisent des similitudes structurelles connues de protéines pour superviser leur modèle, car le modèle apprend les fonctions d'acides aminés spécifiques.

Ils ont entraîné leur modèle sur environ 22 000 protéines de la base de données de classification structurelle des protéines (SCOP), qui contient des milliers de protéines organisées en classes par similitudes de structures et de séquences d'acides aminés. Pour chaque paire de protéines, ils ont calculé un score de similarité réel, c'est-à-dire leur proximité structurelle, en fonction de leur classe SCOP.

Les chercheurs ont ensuite alimenté leur modèle de paires aléatoires de structures protéiques et leurs séquences d'acides aminés, qui ont été converties en représentations numériques appelées inclusions par un encodeur. Dans le traitement du langage naturel, les plongements sont essentiellement des tableaux de plusieurs centaines de nombres combinés de manière à correspondre à une lettre ou à un mot dans une phrase. Plus les deux intégrations sont similaires, plus les lettres ou les mots sont susceptibles d'apparaître ensemble dans une phrase.

Dans le travail des chercheurs, chaque intégration dans la paire contient des informations sur la similitude de chaque séquence d'acides aminés par rapport à l'autre. Le modèle aligne les deux inclusions et calcule un score de similarité pour ensuite prédire à quel point leurs structures 3D seront similaires. Ensuite, le modèle compare son score de similarité prédit avec le score de similarité SCOP réel pour leur structure, et envoie un signal de retour à l'encodeur.

Simultanément, le modèle prédit une « carte de contact » pour chaque enrobage, qui indique essentiellement à quelle distance chaque acide aminé se trouve de tous les autres dans la structure 3-D prédite de la protéine - essentiellement, établissent-ils un contact ou non ? Le modèle compare également sa carte de contact prédite avec la carte de contact connue de SCOP, et envoie un signal de retour à l'encodeur. Cela aide le modèle à mieux savoir où se situent exactement les acides aminés dans la structure d'une protéine, ce qui met à jour davantage la fonction de chaque acide aminé.

Fondamentalement, les chercheurs entraînent leur modèle en lui demandant de prédire si les inclusions de séquences appariées partageront ou non une structure de protéine SCOP similaire. Si le score prédit du modèle est proche du score réel, il sait qu'il est sur la bonne voie, sinon, il ajuste.

Conception de protéines

En fin de compte, pour une chaîne d'acides aminés entrée, le modèle produira une représentation numérique, ou intégration, pour chaque position d'acide aminé dans une structure 3-D. Les modèles d'apprentissage automatique peuvent ensuite utiliser ces intégrations de séquences pour prédire avec précision la fonction de chaque acide aminé en fonction de son « contexte » structurel 3-D prédit - sa position et son contact avec d'autres acides aminés.

Par exemple, les chercheurs ont utilisé le modèle pour prédire quels segments, le cas échéant, traversent la membrane cellulaire. Étant donné seulement une séquence d'acides aminés, le modèle des chercheurs a prédit tous les segments transmembranaires et non transmembranaires avec plus de précision que les modèles de pointe.

"Le travail de Bepler et Berger est une avancée significative dans la représentation des propriétés structurelles locales d'une séquence protéique", déclare Serafim Batzoglou, professeur d'informatique à l'Université de Stanford. «La représentation est apprise à l'aide de méthodes d'apprentissage en profondeur de pointe, qui ont fait des progrès majeurs dans la prédiction de la structure des protéines dans des systèmes tels que RaptorX et AlphaFold. Ce travail a une application ultime en santé humaine et en pharmacogénomique, car il facilite la détection de mutations délétères qui perturbent les structures des protéines.

Ensuite, les chercheurs visent à appliquer le modèle à davantage de tâches de prédiction, telles que déterminer quels segments de séquence se lient aux petites molécules, ce qui est essentiel pour le développement de médicaments. Ils travaillent également sur l'utilisation du modèle pour la conception de protéines. En utilisant leurs inclusions de séquences, ils peuvent prédire, par exemple, à quelles longueurs d'onde de couleur une protéine deviendra fluorescente.

« Notre modèle nous permet de transférer des informations de structures protéiques connues vers des séquences de structure inconnue. En utilisant nos intégrations en tant que fonctionnalités, nous pouvons mieux prédire la fonction et permettre une conception de protéines plus efficace basée sur les données », explique Bepler. "À un niveau élevé, ce type d'ingénierie des protéines est l'objectif."

Berger ajoute : "Nos modèles d'apprentissage automatique nous permettent ainsi d'apprendre le" langage "du repliement des protéines - l'un des problèmes originaux du "Saint Graal" - à partir d'un nombre relativement restreint de structures connues."


L'épigénétique détermine-t-elle les protéines qu'une cellule produit et donc sa fonction ? - La biologie

Section 8A .. Une question de salut/péché originel

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Péché originel et épigénétique

Qu'est-ce qu'Adam a transmis exactement à ses descendants ?

Pouvons-nous au moins accorder au Saint-Esprit l'honneur d'être plus savants que nous.

introduction
La quatrième partie du péché originel .. Fait ou fable se terminait par les mots ..

Il ne fait aucun doute que bien que la culpabilité ne puisse être imputée à celui qui n'a pas commis le crime, il ne fait aucun doute que le péché d'Adam a causé la séparation de ses descendants de l'Arbre de Vie, qui les a condamnés à mourir physiquement. Cependant, une question très intéressante demeure.

Y a-t-il AUCUNE possibilité que le péché d'Adam ait fait quelque chose qui a tellement affecté ses descendants qu'ils n'étaient plus « à son image » ? . Une chose qui doit être rectifiée avant qu'une personne puisse être considérée une fois de plus comme un "fils de Dieu", éligible pour le Royaume des Cieux.

Un récapitulatif des 4 sections précédentes
Il a longtemps été supposé, par ceux qui croient au péché originel, que la transgression d'Adam a été transférée à toutes les générations futures, entachant même les enfants à naître. Que son héritage à tous ses descendants est une corruption morale qui fait naître chaque membre de la race humaine coupable de péché bien avant d'en commettre un pour lui-même. Selon à qui vous parlez, soit les descendants d'Adam ont une nature pécheresse, une inclination au péché, soit ils héritent du péché même d'Adam et Eve et sont condamnés à l'enfer à cause de cela. D'une manière ou d'une autre, le péché d'Adam a été imputé ou imputé à notre compte, avec pour résultat que nous aussi nous sommes légalement coupables. En d'autres termes... nous avons tous péché quand Adam a péché ou, comme ils aiment à le dire, nous avons tous péché "in Adam".

Plusieurs passages de Romains, en particulier du cinquième chapitre, sont souvent pris comme textes de preuve pour le péché originel et la dépravation totale de l'homme. [Le grand nombre de problèmes sérieux associés à l'utilisation de ces versets comme textes de preuve peut être lu ICI]

Cependant, le fait qu'il existe d'innombrables passages de l'Écriture qui, clairement et sans ambiguïté, nous disent que personne ne peut supporter la culpabilité (ou l'innocence) d'un autre, mais ne répondra que de ses propres péchés et méfaits. Que notre destinée éternelle est déterminée par notre conduite, non par l'héritage, et que chaque personne sera jugée sur ses propres actions, qu'elles soient bonnes ou mauvaises, . rend impossible d'accepter simplement que nous sommes pécheurs parce qu'Adam a péché.

Mais, d'un autre côté, ce que nous ne pouvons ignorer, c'est que Paul établit un lien direct entre le péché d'Adam et la condition déchue de la race entière. Dans Romains 5, Paul semble dire que quelque chose est arrivé à toute l'humanité à cause de ce qui s'est passé dans le jardin d'Eden. Que toute la race a été affectée par le péché d'Adam. Ces déclarations sont très intrigantes, d'autant plus qu'elles semblent aller à l'encontre d'innombrables autres versets qui disent exactement le contraire. Que voulait donc dire Paul lorsqu'il a dit [italique ajouté]

Par conséquent, de même que par un seul homme le péché est entré dans le monde. (Romains 5:12 a LSG)

Ainsi donc, comme par une seule transgression résulta la condamnation de tous les hommes, de même par un seul acte de justice résulta la justification de la vie de tous les hommes. (Romains 5:18 LSG)

Car, comme par la désobéissance d'un seul homme beaucoup ont été rendus pécheurs, de même par l'obéissance d'un seul plusieurs seront rendus justes. (Romains 5:19 LSG)

La réponse à la question ci-dessus peut très bien se trouver dans des découvertes scientifiques relativement nouvelles. le domaine émergent de l'épigénétique. Comme son nom l'indique, il s'agit d'un domaine associé à l'étude des gènes, ce qui nécessite d'abord d'identifier brièvement ce qu'est un gène et ce qu'il fait.

Gènes..
Ce qu'ils sont et ce qu'ils font
Les gènes (également présents chez tous les animaux et les plantes) sont des sections ou des segments d'ADN qui, copiés et hérités d'une génération à l'autre, déterminent des caractéristiques humaines spécifiques, telles que la taille ou la couleur des cheveux/des yeux. c'est comment et pourquoi les gens héritent des caractéristiques de leurs ancêtres. Les enfants ressemblent généralement à leurs parents parce qu'ils ont hérité des gènes de leurs parents.

Chaque gène porte des plans pour fabriquer des protéines, qui sont les éléments constitutifs de tout dans notre corps. Ils.

. sont un groupe diversifié de grosses molécules complexes qui sont cruciales pour chaque aspect de la structure et de la fonction du corps. Le collagène, qui forme l'échafaudage structurel de la peau et de nombreux autres tissus, est une protéine. L'insuline, une hormone qui régule la glycémie, est une protéine. La trypsine, une enzyme impliquée dans la digestion, est une protéine. Il en va de même pour le pigment mélanine, qui donne sa couleur aux cheveux et à la peau. D'autres protéines encore régulent la production de protéines par l'organisme. [1]

Nous acceptons communément que nos gènes déterminent un grand nombre de nos caractéristiques. notre forme corporelle, notre personnalité, notre intelligence et même notre santé. Notez que bien qu'aucun gène ne détermine si une personne a une maladie ou non, il existe un certain degré de prédisposition génétique à certaines maladies. Certaines maladies comme le diabète, l'asthme, le cancer et les maladies mentales « ont un mode d'hérédité complexe » et « un certain nombre de gènes peuvent chacun apporter une contribution subtile à la susceptibilité d'une personne à une maladie » [2].

Certains croient même que les gènes sont à l'origine d'innombrables maux sociaux, notamment le crime et la violence. En d'autres termes, une personne était violente ou asthmatique parce qu'elle avait hérité de « mauvais gènes », et il n'y avait pas grand-chose à faire à ce sujet puisque tous, ou du moins la plupart, des schémas étaient fermement établis au cours du développement fœtal précoce.

Cependant, des découvertes assez récentes ébranlent nombre de ces concepts. Alors que les gènes (ou le génome) contiennent le manuel du corps humain, ils fonctionnent eux-mêmes selon des ensembles d'instructions.

Épigénétique
Définir les termes
En biologie moléculaire et génétique modernes. le génome peut être assimilé au matériel, tandis que l'épigénome est le logiciel.

Le génome est l'ensemble complet de gènes, ou de matériel génétique, présent dans une cellule ou un organisme, qui contient toutes les informations héréditaires d'un organisme.

L'épigénome : Epi est un préfixe tiré du grec qui signifie sur ou au-dessus de . Par conséquent, l'épigénome, qui est du matériel cellulaire, se trouve au-dessus ou juste à l'extérieur du génome et régit le comportement du gène.

L'épigénétique est l'étude de la façon dont des facteurs environnementaux tels que l'alimentation, le stress et la nutrition maternelle peuvent modifier la fonction des gènes sans altérer la séquence d'ADN sous-jacente de quelque manière que ce soit, ce qui, jusqu'à récemment, était une hérésie scientifique.


Modification de l'expression des gènes
L'épigénétique montre qu'il existe un système de contrôle de « commutateurs » qui activent ou désactivent les gènes - et suggère que « les choses que les gens vivent, comme la nutrition et le stress, peuvent contrôler ces commutateurs ». [3]. L'édition de novembre 2006 de Discover Magazine contenait un article intitulé DNA Is Not Destin y, dans lequel ils disaient [All Emphasis Added]

Notre ADN, en particulier les 25 000 gènes identifiés par le Human Genome Project, est désormais largement considéré comme le manuel d'instructions pour le corps humain. Mais les gènes eux-mêmes ont besoin d'instructions pour savoir quoi faire, où et quand le faire. Une cellule hépatique humaine contient le même ADN qu'une cellule cérébrale, mais d'une manière ou d'une autre, elle ne sait coder que les protéines nécessaires au fonctionnement du foie. Ces instructions ne se trouvent pas dans les lettres de l'ADN lui-même, mais sur celui-ci, dans un ensemble de marqueurs chimiques et de commutateurs, connus collectivement sous le nom d'épigénome, qui se trouvent le long de la double hélice. Ces commutateurs et marqueurs épigénétiques aident à leur tour à activer ou désactiver l'expression de gènes particuliers. [4]

Quand Emma Whitelaw (de l'Université de Sydney) et ses collègues ont étudié l'hérédité de la couleur du pelage chez la souris, ils l'ont découvert. [Tous les accents ajoutés]

. indépendamment de la séquence du gène de la couleur du pelage, la couleur du pelage de la mère influence la probabilité que les chiots aient la même couleur de pelage. Par exemple, une mère jaune a plus de chiots qui sont jaunes que marbrés, alors qu'une mère marbrée est susceptible d'avoir un pourcentage plus élevé de chiots marbrés. Mais le gène qui détermine la couleur du pelage a une séquence identique chez les mères jaunes et marbrées, donc quelque chose d'autre doit venir de la mère pour influencer la couleur du pelage. Whitelaw et ses collègues montrent qu'une marque épigénétique située au début du gène est responsable d'influencer l'expression du gène, qui à son tour détermine la couleur du pelage. Au lieu d'être complètement effacée dans la lignée germinale de la mère, cette marque épigénétique est transmise aux générations suivantes, où elle exerce une influence sur la couleur de la robe. [5]

En d'autres termes, vous êtes né avec un ensemble de gènes, mais c'est l'expression (le comportement) de ces gènes qui compte. En d'autres termes, vos gènes peuvent être imprimés de façon semi-permanente qui se transmet aux générations futures.

L'idée que l'héritage ne concerne pas seulement les gènes dont vous héritez, mais leur activation ou leur désactivation, est une toute nouvelle frontière en biologie, et nous a amenés à réaliser soudainement que nous semblons avoir un certain contrôle sur notre génétique. héritage. Mais la partie fascinante, qui va à l'encontre de toutes les croyances antérieures, est que ce que vos gènes font ou ne font pas n'est pas gravé dans le marbre, mais peut être activé ou réduit au silence par divers facteurs, y compris notre alimentation, ce que nous fumons, l'environnement et notre environnement.

Bien qu'il soit bien connu que les conditions dans l'utérus de la mère peuvent modifier le développement d'un fœtus et qu'elles soient toujours considérées comme une période critique, les scientifiques ont récemment découvert que l'épigénome peut changer en réponse à l'environnement tout au long de la vie d'un individu. En d'autres termes, notre libre arbitre, et non le destin, peut déterminer beaucoup de choses sur nous, y compris notre santé. En réalité,

Les scientifiques ont trouvé des exemples frappants de comportement épigénétique dans le règne animal, dans la mesure où, par exemple, les larves d'abeilles « décident » de devenir reines ou ouvrières en fonction de leur interaction avec d'autres larves et l'environnement. [dix]


Hériter des changements épigénétiques
Le point de vue conventionnel était que chaque caractéristique dont nous héritons est portée par notre ADN, et rien de ce que nous faisons au cours de notre vie ne peut être biologiquement transmis à nos enfants. Quels que soient les choix que nous faisons au cours de notre vie, ils peuvent nous faire grossir, nous donner une crise cardiaque et/ou accélérer la mort, mais ils ne changeront pas nos gènes. Cependant, il existe de plus en plus de preuves suggérant que les changements épigénétiques provoqués par le régime alimentaire, le comportement ou l'environnement d'une personne peuvent se frayer un chemin dans la lignée génétique et se répercuter loin dans le futur. En d'autres termes, ce que vous mangez ou fumez aujourd'hui pourrait affecter la santé et le comportement de vos arrière-petits-enfants.

Les effets de la nutrition
Les groupes méthyle sont des unités de base en chimie organique et sont entièrement dérivés des aliments que les gens mangent. Le terme méthylé signifie qu'une substance a au moins un groupe méthyle. La choline est un nutriment essentiel hydrosoluble, généralement regroupé dans les vitamines du complexe B. Il a trois groupes méthyle qui lui sont attachés, ce qui le rend triméthylé. Les méthyles permettent le bon fonctionnement des cellules. La circulation de ces composants dans le corps a un grand impact sur la santé mentale et le développement cellulaire [6]

Lorsqu'un groupe méthyle s'attache à un endroit spécifique d'un gène - un processus appelé méthylation de l'ADN - il peut modifier l'expression du gène, l'activer ou le désactiver, l'atténuer ou le rendre plus fort.

Comme exemple du rôle que l'alimentation peut jouer, considérons l'étude réalisée en 2000 par Randy Jirtle, professeur de radio-oncologie à l'Université Duke, et son étudiant postdoctoral, Robert Waterland. Discover Magazine appelle l'expérience "simplicité elle-même".

Les souris agouti sont appelées ainsi parce qu'elles portent le gène agouti, qui modifie leur apparence, les rendant grosses, jaunes, constamment voraces et sujettes au cancer et au diabète. Les descendants de ces souris partagent généralement le même héritage génétique malheureux et sont identiques à leurs parents en tous points. Ils sont également jaunes, également gras et également sensibles aux maladies qui raccourcissent la vie. Cependant, les souris mères de l'expérience ont produit une majorité de descendants qui non seulement étaient minces et bruns, mais "ne présentaient pas la susceptibilité de leurs parents au cancer et au diabète et vivaient jusqu'à un âge avancé" [7]. Les effets du gène agouti avaient été pratiquement effacés sans altérer une seule lettre de l'ADN de la souris.

Comment cela a-t-il été accompli ? La sagesse conventionnelle suggérerait qu'ils ont été nourris avec un breuvage de sorcières de produits chimiques concoctés en laboratoire. Pas ainsi. L'approche des chercheurs était. [Soulignement ajouté]

". radicalement simple ils ont changé le régime des mamans . Commençant juste avant la conception, Jirtle et Waterland ont nourri un groupe test de souris mères avec un régime riche en donneurs de méthyle, de petits amas chimiques qui peuvent s'attacher à un gène et le désactiver. Ces molécules sont courantes dans l'environnement et se retrouvent dans de nombreux aliments, notamment les oignons, l'ail, les betteraves, et dans les compléments alimentaires souvent donnés aux femmes enceintes. Après avoir été consommés par les mères, les donneurs de méthyle se sont frayés un chemin dans les chromosomes des embryons en développement et sur le gène agouti critique. Les mères ont transmis intact le gène agouti à leurs enfants, mais grâce à leur régime de grossesse riche en méthyle, elles avaient ajouté au gène un interrupteur chimique qui atténuait les effets délétères du gène. [7] Tous les accents ont été ajoutés

Un autre exemple mérite d'être mentionné.

En novembre 2005, Marcus Pembrey, généticien clinicien à l'Institute of Child Health de Londres, a assisté à une conférence à l'Université Duke pour présenter des données intrigantes tirées de deux siècles d'enregistrements sur les rendements des cultures et les prix des denrées alimentaires dans une ville isolée du nord de la Suède. Pembrey et le chercheur suédois Lars Olov Bygren ont noté que les fluctuations de l'approvisionnement alimentaire de la ville peuvent avoir des effets sur la santé sur au moins deux générations. Les grands-pères qui ont vécu leur préadolescence pendant des périodes d'abondance étaient plus susceptibles d'avoir des petits-fils atteints de diabète, une maladie qui doublait le risque de décès prématuré des petits-fils. [8]

Comportement
Cependant, la nutrition n'est qu'un des nombreux acteurs. Alors que nous savons déjà qu'il y a des changements de comportement importants chez les enfants qui grandissent sans soins maternels, Michael Meaney de l'Université McGill à Montréal " a comparé deux types de rats mères : celles qui ont patiemment léché leur progéniture après la naissance et celles qui ont négligé leurs nouveau-nés ". Les nouveau-nés léchés ont montré "des schémas de méthylation réduits dans une zone du cerveau qui les aide à gérer le stress" [9] et ont donc grandi pour être relativement courageux et calmes (pour les rats). "Les nouveau-nés négligés sont devenus le genre de rongeurs qui glissent nerveusement dans le coin le plus sombre lorsqu'ils sont placés dans un nouvel environnement". [7]

Après avoir analysé le tissu cérébral de rats léchés et non léchés, les chercheurs ont découvert des différences distinctes dans les schémas de méthylation de l'ADN dans les cellules de l'hippocampe de chaque groupe. Remarquablement, l'activité de léchage de la mère a eu pour effet de supprimer les gradateurs sur un gène qui façonne les récepteurs de stress dans le cerveau en croissance du chiot. Par un simple comportement maternel, ces mères rats façonnaient littéralement le cerveau de leur progéniture. [7] [Tous les accents sont ajoutés]

Hériter de traits culturels, de personnalité ou même psychiatriques
Prospect Magazine évoque également la possibilité alarmante que certains "traits culturels, de personnalité ou même psychiatriques" puissent être transmis par héritage épigénétique.

Par exemple, des « insultes » historiques tels que la reconquête brutale de l'Irlande par Oliver Cromwell en 1649, ont conduit à un « enracinement » des attitudes au sein des communautés affectées qui persistent pendant des générations. Cependant, on a généralement pensé que ce phénomène pouvait s'expliquer par la théorie des mèmes de Richard Dawkins, selon laquelle les traits culturels ou intellectuels sont transmis via des mécanismes non génétiques tels que la narration. La possibilité soulevée par l'épigénétique est qu'une telle transmission culturelle peut, après tout, avoir une composante génétique. Se pourrait-il que des traumatismes historiques, tels que l'esclavage transatlantique, laissent une sorte de marque génétique sur les descendants de leurs victimes ? [dix]

Un article sur le développement de la santé de la petite enfance par l'University College Dublin dit [Toutes les emphases ajoutées]

Les mécanismes qui conduisent à des déficits dans l'utilisation des comportements socialement acceptés sont fortement intergénérationnels, basés sur des contributions génétiques et environnementales complexes, y compris des mécanismes épigénétiques. La prévention de ces déficits nécessite un soutien précoce, intensif et à long terme aux parents et à l'enfant. Des mécanismes épigénétiques récemment découverts suggèrent que les interventions périnatales intensives auront des impacts sur de nombreux aspects de la santé physique et mentale, y compris les DB (comportement perturbateur). [11]


Changements épigénétiques. Immortel ou réversible ?
Combien de temps ces changements épigénétiques peuvent durer est une question à laquelle on ne peut pas encore répondre, car les résultats semblent varier assez considérablement.

"Les mouches des fruits exposées à un médicament appelé geldanamycine présentent des excroissances inhabituelles sur leurs yeux qui peuvent durer jusqu'à au moins 13 générations de progéniture même si aucun changement dans l'ADN ne s'est produit (et les générations 2 à 13 n'ont pas été directement exposées au médicament).

Dans une autre étude, les vers ronds nourris avec un type particulier de bactéries présentent une perte d'une protéine fluorescente verte et une petite apparence trapue qui dure 40 générations . En termes humains, la factorisation de 40 ans équivalant à une génération, représenterait 1600 ans d'histoire générationnelle ». [12] Tous les accents ajoutés

Lorsqu'en 2004, Michael Skinner, généticien à l'Université d'État de Washington étudiait l'effet d'un fongicide agricole couramment utilisé sur les rats, il a découvert que seuls les rats mâles exposés à de fortes doses du produit chimique pendant que leurs mères étaient enceintes, avaient moins de spermatozoïdes. compte plus tard dans la vie, mais l'effet a continué pendant plusieurs générations jusqu'aux arrière-arrière-petits-fils. [7] Emphase ajoutée

En février 2009, le Journal of Neuroscience a publié un article décrivant une expérience avec des souris, dirigée par Larry Feig, un biochimiste de l'Université Tufts. Dans ce cas où les changements sont dus à des facteurs environnementaux, l'effet ne s'est propagé qu'à la génération suivante sans réel impact à long terme.

L'équipe de Feig a exposé des souris ayant des problèmes de mémoire génétique à un environnement riche en jouets, en exercice et en attention supplémentaire. Ces souris ont montré une amélioration significative de la potentialisation à long terme (LTP), une forme de transmission neuronale qui est la clé de la formation de la mémoire. Étonnamment, leur progéniture a également montré une amélioration de la PLT, même lorsque la progéniture n'a reçu aucune attention supplémentaire. [13]

Cependant, la bonne nouvelle est que les changements épigénétiques sont réversibles

Contrairement aux gènes défectueux, qui sont endommagés à vie, les gènes méthylés peuvent être déméthylés. Et, les balises méthyle qui sont supprimées peuvent être récupérées via des nutriments, des médicaments et des expériences enrichissantes.
[14]

Les changements épigénétiques représentent une réponse biologique à un facteur de stress environnemental. Cette réponse peut être héritée à travers de nombreuses générations via des marques épigénétiques, mais si vous supprimez la pression environnementale, les marques épigénétiques finiront par s'estomper et le code ADN commencera, avec le temps, à revenir à sa programmation d'origine.


Epigénétique et darwinisme
L'évolution darwinienne n'a jamais été démontrée, mais des changements épigénétiques ont été démontrés à plusieurs reprises en laboratoire. Darwin a enseigné que

". il faut plusieurs générations pour qu'un génome évolue, mais les chercheurs ont découvert qu'il suffit de l'ajout d'un groupe méthyle pour modifier un épigénome ». [13]

Alors qu'est-ce que Charles Darwin a réellement observé lorsqu'il a visité les îles Galapagos près de l'Équateur il y a plus d'un siècle ? Des mutations géniques ou une commutation génique (épigénétique) ?

Les pinsons de ces îles sont de taille, de coloration et d'habitudes similaires, mais ont des becs de tailles et de formes différentes. Bien que Darwin n'ait jamais proposé de théorie détaillée sur la façon dont cela s'est produit, il a spéculé que les différents pinsons descendaient d'un ancêtre commun. Cependant, depuis lors, les pinsons sont célébrés comme un exemple classique du fonctionnement de l'évolution par la sélection naturelle. La théorie étant que leurs becs ont évolué au fil du temps pour être mieux adaptés à leur fonction.. une adaptation à la nourriture disponible..

Dans chaque localité, un ou plusieurs pinsons individuels ont acquis, par mutation aléatoire, une forme de bec plus adaptée aux sources de nourriture de cette localité. Ces individus avaient alors un avantage concurrentiel sur leurs congénères, leur permettant de grandir et de se reproduire avec plus de succès, et de transmettre leurs becs plus spécialisés aux générations successives - jusqu'à ce que la caractéristique se soit finalement répandue dans toute la population de pinsons de cette localité.

Cependant, si les Pinsons devaient survivre, les changements auraient dû se produire rapidement, pas sur de nombreuses générations, ce qui est plus évident dans le cas d'une commutation génétique (épigénétique) que de mutations génétiques ou de sélection naturelle.

En outre, les scientifiques ont peut-être « trop facilement rejeté » les premiers naturalistes comme Jan-Baptiste Lamarck (1744-1829) qui soutenaient que l'évolution pouvait se produire en une génération ou deux.

Il a postulé que les animaux ont acquis certains traits au cours de leur vie en raison de leur environnement et de leurs choix. L'exemple lamarckien le plus célèbre : les girafes ont acquis leur long cou parce que leurs ancêtres récents s'étaient étirés pour atteindre des feuilles hautes et riches en nutriments. En revanche, Darwin a soutenu que l'évolution ne fonctionne pas par le feu de l'effort mais par une sélection froide et impartiale. Selon la pensée darwiniste, les girafes ont eu leur long cou au cours des millénaires parce que les gènes pour les longs cous avaient, très lentement, pris l'avantage. [13]

Epigénétique et Romains 5
Paul avait raison sur la cible
Cependant, qu'est-ce que tout cela a à voir avec le péché originel et les paroles de l'apôtre Paul dans le livre de Romains ?

Il n'en reste pas moins que si nous avons certainement fait des découvertes étonnantes, nous n'avons probablement fait qu'effleurer la surface, dans la mesure où les modèles de marques épigénétiques dans l'épigénome humain se comptent par millions. Le Human Epigenome Project est déjà en cours en Europe, mais une carte complète de l'épigénome nécessitera des "avancées majeures en matière de puissance de calcul" [13]

En d'autres termes, il y a beaucoup de choses que nous ne savons pas.

Nous n'avons découvert que récemment que l'épigénome peut changer en réponse à l'alimentation, au stress, à la nutrition et à l'environnement. et que ces changements se produisent tout au long de la vie d'un individu. De plus, les changements épigénétiques résultant des choix que nous faisons ou des situations dans lesquelles nous nous trouvons au cours de notre vie peuvent être biologiquement transmis non seulement à nos enfants, mais peuvent se répercuter loin dans le futur et affecter les générations futures.

Alors, pourquoi serait-il si difficile de croire que Paul était juste sur la bonne voie quand il a laissé entendre, dans Romains 5, que quelque chose est arrivé à toute l'humanité à cause du péché d'Adam.

Notez que tous les facteurs (que nous connaissons) qui peuvent être responsables des changements dans l'épigénome sont devenus des problèmes lorsque Adam et Eve ont péché et ont été bannis du jardin. Étant donné qu'ils se sont cachés de lui [Genèse 3:8-10], nous savons qu'ils ont dû ressentir une culpabilité et une honte intenses d'avoir désobéi au Seigneur, ce qui, avec leur expulsion d'Eden, a dû entraîner beaucoup de stress. Le couple est passé d'un jardin sûr et abondant au monde extérieur, ce qui signifie que leur environnement a considérablement changé. Ils devaient maintenant cultiver leur propre nourriture, ce qui devait signifier un changement appréciable dans leur alimentation et un travail physique.

Alors pourquoi serait-il excessif de croire que des changements importants ont eu lieu dans leur épigénome, qui a ensuite été transféré aux générations futures.

Le rôle d'Adam
La Bible enseigne, même si Eve a été la première à pécher, c'est par Adam que le péché est entré dans le monde.

"C'est pourquoi, comme par un seul homme le péché est entré dans le monde, et par le péché la mort et ainsi la mort s'est étendue sur tous les hommes, car tous ont péché. [Romains : 5:12]

Certainement, mentionner Adam spécifiquement ne pouvait être qu'un blâme à sa porte puisqu'il était le chef de la race humaine à qui l'avertissement initial avait été donné. D'un autre côté, des questions se sont également posées quant à la quantité de changements épigénétiques transmis par le sperme du mâle. Un article conclut que "des réponses transgénérationnelles spécifiques au sexe et à la lignée masculine existent chez les humains". [15] Alors que d'autres études suggèrent que l'ARN trouvé dans le sperme humain pourrait également affecter l'hérédité humaine. [16]

"Né de nouveau"
Inverser la condition
Cependant, ce n'est pas là que ça s'arrête. La Bible enseigne également que cette condition est réversible. beaucoup seront rendus justes par l'obéissance de Jésus.

"Car, comme par la désobéissance d'un seul homme beaucoup ont été rendus pécheurs, ainsi par l'obéissance d'un seul (Jésus) plusieurs seront rendus justes." Romains 5:19]

Rappelez-vous que Jésus a dit que personne n'entrera dans le Royaume des Cieux à moins d'être né de nouveau (Jean 3:3-8), mais les mots grecs traduits par "né de nouveau" peuvent tout aussi bien être traduits par "né d'en haut". En fait, Jésus continue à l'appeler "être né de l'Esprit" (Jean 3:5,8).

Essentiellement, cette seconde naissance est très différente de la naissance physique lorsque votre mère vous a accouché, puisque celle-ci se produit par une action du Saint-Esprit. C'est une naissance spirituelle qui, selon 2 Corinthiens 5:17, fait que la personne impliquée devient une "nouvelle créature" et que toutes les choses anciennes disparaissent.

" Par conséquent, si quelqu'un est en Christ, il est une nouvelle créature, les choses anciennes sont passées, voici, de nouvelles choses sont arrivées. (2 Corinthiens 5:17 LSG)

Il y a un verset très intrigant dans 1 Jean qui dit.

Personne qui est né de Dieu ne pratique le péché, parce que sa semence demeure en lui et il ne peut pas pécher, parce qu'il est né de Dieu. (1 Jean 3:9 LSG)

Dans le verset ci-dessus, le mot semence traduit est le grec sperma (graine), qui, évidemment, est l'endroit où nous obtenons notre "sperme" masculin anglais. L'imagerie exprimée ici fait clairement référence au parent mâle qui engendre des enfants [Jean fait référence aux chrétiens de cette manière à plusieurs reprises. 1 Jean 2:29, 3:9, 4:7, 5:1, 4, 18]. Ainsi, lorsque la Bible dit que quelqu'un est "né de Dieu", cela signifie que cette personne est "un père" de Dieu à travers l'œuvre du Saint-Esprit [Jean 3:5].

Rétablir le statut de "Fils de Dieu"
Il convient de noter en particulier que le terme biblique "Fils d'Elohim" (fils du Créateur Lui-même), n'est utilisé que pour quelqu'un qui est né d'un acte divin spécifique de création. Les Anges, qui ont été directement créés par le Père, sont appelés Bénai HaElohim ou fils de Dieu [Job 1:6]. Jésus est appelé le Fils de Dieu dans tout le Nouveau Testament simplement parce que, bien qu'il fût avec le Père depuis le commencement, il était aussi le Fils de Dieu en ce sens qu'il a été conçu, en Marie, par le Saint-Esprit. Cependant, à l'exception d'Adam qui a été créé directement par Dieu, aucun humain dans l'Ancien Testament n'a jamais été appelé Fils de Dieu. Ce n'est qu'après que les croyants du Nouveau Testament soient nés de nouveau de l'Esprit de Dieu et considérés comme une nouvelle création qu'ils sont à nouveau appelés fils de Dieu.

Restaurer "l'image de Dieu"
Le terme Image de Dieu a fait l'objet de nombreux débats parmi les théologiens qui se sont longuement et durement débattus avec cette question simplement parce que c'est une expression difficile à comprendre avec précision. Les opinions ont inclus la capacité de l'homme à gouverner (basé sur Genèse 1:26), la capacité de l'homme à établir des relations, une connaissance personnelle de Dieu, la moralité, la justice. [17]

Alors que l'expression Image de Dieu peut combiner tout ou partie de ces éléments, le fait demeure que Dieu a fait l'homme à son image [Genèse 1:26] et cet homme a été appelé un "fils de Dieu" [Luc 3:38], mais "quand le premier homme a transgressé, cette image a été perdue pour toutes les générations suivantes et aucun homme n'a plus jamais été appelé "fils de Dieu" jusqu'à ce que Jésus et ses disciples nés de nouveau.

La croyance de Paul était que Jésus avait remplacé Adam comme l'image vraie et parfaite de Dieu. À deux occasions, Paul « fait explicitement référence au Christ comme à l'imago Dei (Colossiens 1:15 et 2 Corinthiens 4:4). Dans les deux cas, il emploie le langage du récit de la création dans la Genèse pour décrire la magnificence de Jésus comme l'homme idéal, l'image, qui représente Dieu et manifeste sa gloire. » [18]. Remarque : Imago Dei est le terme latin pour "Image de Dieu".

Puisqu'aucun être humain ne pouvait redevenir l'image, ou le fils, de Dieu sans un renouvellement complet de son être total, Jésus-Christ était le moyen par lequel ce renouvellement total pouvait avoir lieu, et l'image de Dieu pouvait être restituée à l'humanité. . Cependant, il s'agit d'un processus en deux étapes, l'une étant une réalité maintenant et l'autre devant devenir une réalité à l'avenir. Paul a fait valoir que

". les deux aspects de l'être humain, la « personne intérieure » (l'esprit, le mental ou le cœur) et la « personne extérieure » (le corps physique), seraient renouvelés séparément, une partie maintenant et une partie dans le futur. La personne intérieure serait progressivement renouvelée dans cette vie en affichant moralement et éthiquement la ressemblance avec le Christ, tandis que le corps physique continuerait à dégénérer jusqu'à la mort. Ensuite, lors de l'événement de la résurrection finale, le corps serait renouvelé à sa forme glorieuse prévue, restaurant l'image complète de Dieu à l'humanité. [18]

Le résultat final sera des gens qui ressembleront à Christ en corps et en esprit et manifesteront visiblement la gloire de Dieu. moralement pur et exempt de maladie, de chagrin et de mort

J De même que nous avons porté l'image du terrestre, nous porterons aussi l'image du céleste. (1 Corinthiens 15:49 LSG)

Conclusion
Cependant, alors que la Bible nous dit que nous devons être nés de nouveau de l'Esprit, elle ne nous dit rien sur les mécanismes impliqués. Qu'est-ce qui, dans tant de cas, amène les gens à avoir des conversions aussi étonnantes et à devenir si totalement différents ? S'il est vrai que beaucoup d'autres ont des conversions « plus silencieuses », si aucun changement ne se produit dans la vie d'une personne, les Écritures disent qu'il y a de fortes chances que la vraie conversion n'ait jamais eu lieu au départ.

Être né de nouveau de Dieu est généralement considéré comme étant au sens figuré plutôt qu'au sens littéral. Mais si ce n'est pas le cas ? Et si le fait d'être né de nouveau de Dieu, ou d'être engendré par Dieu, impliquait des changements physiques très littéraux, ce qui conduit à une transformation totale de la personne.

Si, pour toutes les raisons mentionnées précédemment, l'épigénome d'Adam et Ève a subi des changements drastiques, pourquoi un vrai repentir biblique et une décision consciente de suivre le Christ n'auraient-ils pas pour résultat que Dieu "réinitialise" l'épigénome modifié qui, en substance, serait une nouvelle naissance d'en haut. Bien que nous héritions certainement de la fonction génétique défectueuse de nos parents, seul Dieu peut réinitialiser l'expression (le comportement) de ces gènes après que nous ayons pris la décision consciente de revenir vers Lui.

Comme je l'ai déjà dit, il s'agit d'une théorie, mais qui contribue grandement à expliquer les déclarations de Paul dans Romains 5 sur la façon dont les actions d'un homme pourraient affecter la race entière avant même qu'ils ne pèchent eux-mêmes. Cela a non seulement beaucoup plus de sens que la doctrine totalement absurde du «péché originel», mais donne également une tournure plus littérale aux paroles de Paul qui nous disent que quiconque est en Christ est une nouvelle créature, avec les vieilles choses passées. une façon. [2 Corinthiens 5:17].